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Tocilizumab (TCZ) dans le diabète de type 1 d'apparition récente (EXTEND)

16 août 2021 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Préservation de la fonction des cellules bêta avec le tocilizumab dans le diabète de type 1 d'apparition récente (ITN058AI)

Le diabète sucré de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune. Sur la base de recherches antérieures, les médecins de l'étude pensent que l'administration de médicaments pour affecter le système immunitaire peu de temps après le diagnostic du diabète peut arrêter, retarder ou diminuer la destruction des cellules bêta, entraînant un meilleur contrôle de la glycémie.

Les chercheurs pensent que le tocilizumab pourrait avoir un effet sur les cellules du système immunitaire qui seraient impliquées dans le développement du diabète de type 1. Cette étude testera si le tocilizumab peut aider à préserver ou à retarder la destruction des cellules bêta restantes chez les personnes récemment diagnostiquées avec un diabète de type 1.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Un recrutement échelonné est prévu pour cet essai.

Avant de commencer l'étude dans le groupe d'âge pédiatrique (6-17 ans), 30 à 99 adultes éligibles (âgés de 18 à 45 ans) seront randomisés 2:1 pour recevoir respectivement le tocilizumab ou le placebo. Une fois que les trente premiers participants adultes auront terminé 12 semaines de traitement, la FDA et le Data and Safety Monitoring Board (DSMB) examineront les données disponibles (par exemple, une analyse intermédiaire) pour peser les risques et les avantages potentiels avant d'ouvrir l'essai aux participants pédiatriques.

À compter du ≥ 15 mai 2017 : Inscription à l'étude limitée aux participants âgés de 6 à 17 ans inclus.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

136

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australie, Westmead 2145
        • The Children's Hospital at Westmead: Kids Research Institute
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Australie, 4101
        • Lady Cilento Children's Hospital: Department of Endocrinology
  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • University of California San Francisco
      • Stanford, California, États-Unis, 94305
        • Stanford University
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06519
        • Yale University School of Medicine: Diabetes Endocrinology Research Center
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
        • University of Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • University of Miami: Diabetes Research Institute
      • Tampa, Florida, États-Unis, 33612
        • University of South Florida: Diabetes Center
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Indiana University Health - Riley Hospital for Children
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
        • University of Iowa
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 002215
        • Harvard University, Joslin Diabetes Center
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, États-Unis, 64111
        • Children's Mercy Hospital
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Columbia University, Naomi Berrie Diabetes Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • South Dakota
      • Sioux Falls, South Dakota, États-Unis, 57104
        • Sanford Research
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt University
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98101
        • Benaroya Research Institute

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

4 ans à 15 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Homme ou femme âgé de 6 à 45 ans*

    -* Les critères d'admissibilité à l'âge approuvés par l'Institutional Review Board (IRB) sont limités aux sujets âgés de 6 à 17 ans au moment de l'inscription à l'étude

  2. Diagnostic du diabète sucré de type 1 (T1DM), en utilisant les critères de l'American Diabetes Association T1DM, dans les 100 jours suivant l'inscription à l'étude

  3. Positif pour au moins un auto-anticorps lié au diabète, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Glutamate décarboxylase (GAD-65)
    2. Insuline, si obtenue dans les 10 jours suivant le début de l'insulinothérapie exogène
    3. Antigène d'insulinome-2 (IA-2)
    4. Transporteur de zinc-8 (ZnT8)
  4. Niveau maximal de peptide C stimulé ≥ 0,2 pmol/mL après un test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) effectué au moins 21 jours après le diagnostic et dans les 37 jours suivant la randomisation (V0)
  5. Consentement éclairé signé (et consentement éclairé du mineur, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

  1. Réaction sévère ou anaphylaxie aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins
  2. Antécédents de malignité ou de maladie cardiovasculaire, du système nerveux, pulmonaire, rénale ou gastro-intestinale grave non contrôlée, ou de dyslipidémie importante
  3. Tout antécédent d'infections bactériennes, virales, fongiques ou autres infections opportunistes graves récentes
  4. Avoir des preuves sérologiques du VIH actuel ou passé (virus de l'immunodéficience humaine), de l'hépatite B ou de l'hépatite C
  5. Test QuantiFERON Tuberculosis (TB) positif, antécédents de tuberculose ou infection tuberculeuse active
  6. Infection active par le virus Epstein-Barr (EBV) telle que définie par une charge virale EBV ≥ 10 000 copies par ml de sang total
  7. Infection active par le cytomégalovirus (CMV) telle que définie par une charge virale CMV ≥ 10 000 copies par ml de sang total
  8. Diagnostic de maladie hépatique ou d'enzymes hépatiques élevées, telles que définies par l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), ou les deux > 1,5 x la limite supérieure de la normale déterminée par l'âge (LSN) ou la bilirubine totale > LSN
  9. Traitement actuel ou antérieur connu pour provoquer un changement significatif et continu dans l'évolution du DT1 ou de l'état immunologique
  10. Utilisation actuelle ou antérieure (au cours des 30 derniers jours) de médicaments autres que l'insuline pour traiter l'hyperglycémie (par ex. metformine, sulfonylurées, glinides, thiazolidinediones, exénatide, liraglutide, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 intraveineuse (DPP-IV) ou amyline)
  11. Utilisation actuelle de tout médicament connu pour influencer de manière significative la tolérance au glucose (par exemple, antipsychotiques atypiques, diphénylhydantoïne, niacine)

  12. L'une des anomalies hématologiques suivantes, confirmée par des tests répétés :

    1. Numération leucocytaire 14 000/microL
    2. Numération lymphocytaire
    3. La numération plaquettaire
    4. Hémoglobine
    5. . Nombre de neutrophiles
  13. Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant une grossesse pendant la période d'étude de 2 ans
  14. Antécédents ou diagnostics d'autres maladies auto-immunes à l'exception d'une maladie thyroïdienne ou coeliaque stable
  15. Antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de produits chimiques dans l'année précédant l'évaluation de l'éligibilité à l'étude
  16. Toute condition médicale ou psychologique qui, de l'avis de l'investigateur principal, interférerait avec l'achèvement en toute sécurité de l'essai
  17. Participation antérieure à un essai clinique qui pourrait augmenter les risques associés à cet essai clinique
  18. Réception du vaccin vivant (par ex. varicelle, rougeole, oreillons, rubéole, vaccin grippal intranasal atténué par le froid, bacille de Calmette-Guérin et variole) dans les 6 semaines précédant la randomisation
  19. Taux de lipides élevés (cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) à jeun ≥ 160 mg/dL)
  20. Antécédents d'allergie importante (par ex. anaphylaxie) aux protéines de lait ou de soja.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tocilizumab (TCZ) + SOC
Les sujets recevront des perfusions intraveineuses (IV) de 8,0 mg/kg (poids corporel ≥ 30 kg) ou de 10,0 mg/kg (poids corporel
Médicament: Tocilizumab (TCZ)
Les sujets affectés à ce groupe recevront des perfusions intraveineuses (IV) de tocilizumab de 8,0 mg/kg (poids corporel ≥ 30 kg) ou de 10,0 mg/kg (poids corporel
Autres noms:
  • Actemra®
Autre: Norme de soins
Les participants recevront également une gestion intensive du diabète standard (conformément aux directives de l'American Diabetes Association [Standard of Care, SOC])
Autres noms:
  • COS
Comparateur placebo: Tocilizumab Groupe Placebo + SOC
Les sujets recevront des perfusions IV de 8,0 mg/kg (poids corporel ≥ 30 kg) ou de 10,0 mg/kg (poids corporel
Autre: Norme de soins
Les participants recevront également une gestion intensive du diabète standard (conformément aux directives de l'American Diabetes Association [Standard of Care, SOC])
Autres noms:
  • COS
Médicament: Placebo
Les sujets affectés à ce groupe recevront des perfusions intraveineuses (IV) placebo de 8,0 mg/kg (poids corporel ≥ 30 kg) ou de 10,0 mg/kg (poids corporel
Autres noms:
  • Placebo pour le tocilizumab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de l'aire moyenne sous la courbe (mAUC) du peptide C sur 2 heures chez les participants pédiatriques
Délai: Ligne de base (pré-traitement) à la semaine 52
Le peptide C est une substance libérée par le pancréas dans la circulation sanguine en quantités égales à l'insuline et reflète la quantité d'insuline que produisent les cellules bêta pancréatiques. Le MMTT standardisé évalue si les cellules bêta produisent de l'insuline endogène. Le MMTT a été effectué le matin et des échantillons de sang pour le peptide C ont été prélevés au départ (avant le repas) et 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes après le repas. La mAUC du peptide C a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale sur la période de 2 heures. Des nombres plus grands sont préférables (meilleurs) dans ces résultats mUC : plus d'insuline produite reflète une maladie moins grave. Les niveaux de peptide C dans le sérum (par exemple, mAUC après un MMTT standardisé) par rapport au groupe témoin 1 an après le début du traitement pour l'évaluation des produits expérimentaux destinés à préserver la fonction endogène des cellules bêta dans les essais sur le DT1 sont reconnus par le Center for Drug Évaluation et recherche (CDER) à la FDA comme critère d'efficacité valide.
Ligne de base (pré-traitement) à la semaine 52

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de l'aire moyenne du peptide C sur 2 heures sous la courbe (mAUC)
Délai: Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
Le peptide C est une substance libérée par le pancréas dans la circulation sanguine en quantités égales à l'insuline et reflète la quantité d'insuline que produisent les cellules bêta pancréatiques. Le MMTT standardisé évalue si les cellules bêta produisent de l'insuline endogène. Le MMTT a été effectué le matin et des échantillons de sang pour le peptide C ont été prélevés au départ (avant le repas) et 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes après le repas. La mAUC du peptide C a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale sur la période de 2 heures. Des nombres plus grands sont préférables (meilleurs) dans ces résultats mUC : plus d'insuline produite reflète une maladie moins grave. Les niveaux de peptide C dans le sérum (par exemple, mAUC après un MMTT standardisé) par rapport au groupe témoin 1 an après le début du traitement pour l'évaluation des produits expérimentaux destinés à préserver la fonction endogène des cellules bêta dans les essais sur le DT1 sont reconnus par le Center for Drug Évaluation et recherche (CDER) à la FDA comme critère d'efficacité valide.
Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
Surface moyenne sous la courbe (mAUC) du peptide C sur 2 heures, modèle mixte
Délai: Ligne de base (pré-traitement), semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
Le peptide C est une substance libérée par le pancréas dans la circulation sanguine en quantités égales à l'insuline et reflète la quantité d'insuline que produisent les cellules bêta pancréatiques. Le MMTT standardisé évalue si les cellules bêta produisent de l'insuline endogène. Le MMTT a été effectué le matin et des échantillons de sang pour le peptide C ont été prélevés au départ (avant le repas) et 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes après le repas. La mAUC du peptide C a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale sur la période de 2 heures. Des nombres plus grands sont préférables (meilleurs) dans ces résultats mUC : plus d'insuline produite reflète une maladie moins grave. Les niveaux de peptide C dans le sérum (par exemple, mAUC après un MMTT standardisé) par rapport au groupe témoin 1 an après le début du traitement pour l'évaluation des produits expérimentaux destinés à préserver la fonction endogène des cellules bêta dans les essais sur le DT1 sont reconnus par le Center for Drug Évaluation et recherche (CDER) à la FDA comme critère d'efficacité valide.
Ligne de base (pré-traitement), semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
Changement par rapport à la ligne de base de l'aire moyenne du peptide C sur 4 heures sous la courbe (mAUC)
Délai: Au départ (pré-traitement) aux semaines 52 et 104
Le peptide C est une substance libérée par le pancréas dans la circulation sanguine en quantités égales à l'insuline et reflète la quantité d'insuline que produisent les cellules bêta pancréatiques. Le MMTT standardisé évalue si les cellules bêta produisent de l'insuline endogène. Le MMTT a été effectué le matin et des échantillons de sang pour le peptide C ont été prélevés au départ (avant le repas) et 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes après le repas. La mAUC du peptide C a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale sur la période de 4 heures. Des nombres plus grands sont préférables (meilleurs) dans ces résultats mUC : plus d'insuline produite reflète une maladie moins grave. Les niveaux de peptide C dans le sérum (par exemple, mAUC après un MMTT standardisé) par rapport au groupe témoin 1 an après le début du traitement pour l'évaluation des produits expérimentaux destinés à préserver la fonction endogène des cellules bêta dans les essais sur le DT1 sont reconnus par le Center for Drug Évaluation et recherche (CDER) à la FDA comme critère d'efficacité valide.
Au départ (pré-traitement) aux semaines 52 et 104
Changement par rapport au départ de l'utilisation moyenne d'insuline en unités par kilogramme de poids corporel par jour
Délai: Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
La nécessité d'utiliser de l'insuline exogène est une indication que le corps ne produit pas suffisamment d'insuline endogène. Des quantités plus élevées d'utilisation d'insuline indiquent une activité plus élevée de la maladie. L'utilisation d'insuline a été recueillie chaque jour pendant 5 jours avant la visite. L'utilisation moyenne d'insuline par kg est l'utilisation moyenne d'insuline au cours des 5 jours précédant la visite divisée par le poids du participant en kg.
Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
Changement par rapport au départ de l'utilisation moyenne d'insuline par kg, modèle mixte
Délai: Au départ (prétraitement) aux semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
La nécessité d'utiliser de l'insuline exogène est une indication que le corps ne produit pas suffisamment d'insuline endogène. Des quantités plus élevées d'utilisation d'insuline indiquent une activité plus élevée de la maladie. L'utilisation d'insuline a été recueillie chaque jour pendant 5 jours avant la visite. L'utilisation moyenne d'insuline par kg est l'utilisation moyenne d'insuline au cours des 5 jours précédant la visite divisée par le poids du participant en kg.
Au départ (prétraitement) aux semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
Changement par rapport à la ligne de base de l'hémoglobine A1c
Délai: Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
L'hémoglobine glycosylée (HbA1c) est une mesure de la concentration plasmatique moyenne de sucre dans le sang (glucose) au cours des trois mois précédents et mesure le niveau de gestion optimale de la maladie sous-jacente. Une HbA1c de 5,6 % ou moins est considérée comme normale. Une HbA1c de 6,5 % ou plus est typique des personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1). Plus les taux d'HbA1c sont proches de la normale, mieux la maladie est contrôlée.
Ligne de base (pré-traitement) aux semaines 24, 52 et 104
Changement par rapport à la ligne de base du niveau d'hémoglobine A1C (HbA1c) chez les participants, modèle mixte
Délai: Au départ (prétraitement) aux semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
L'hémoglobine glycosylée (HbA1c) est une mesure de la concentration plasmatique moyenne de sucre dans le sang (glucose) au cours des trois mois précédents et mesure le niveau de gestion optimale de la maladie sous-jacente. Une HbA1c de 5,6 % ou moins est considérée comme normale. Une HbA1c de 6,5 % ou plus est typique des personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1). Plus les taux d'HbA1c sont proches de la normale, mieux la maladie est contrôlée.
Au départ (prétraitement) aux semaines 12, 24, 39, 52, 78 et 104
Nombre de participants ayant subi au moins un événement hypoglycémique majeur après le début du traitement
Délai: Jour 0 (initiation du traitement) aux semaines 52 et 104

Les événements indésirables hypoglycémiques majeurs sont définis comme suit : concentration de glucose sanguin < 40 mg/dL (grades 3-5, NCI-CTCAE version 4.03*), ou événements hypoglycémiques impliquant des convulsions ou une perte de conscience (coma) ou nécessitant l'aide d'une autre personne pour s'en remettre.

*NCI-CTCAE : Critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables
Jour 0 (initiation du traitement) aux semaines 52 et 104
Nombre de participants ayant subi des événements indésirables liés à la perfusion
Délai: Du jour 0 (début du traitement) à la semaine 52
Une réaction à la perfusion/dose est définie comme un événement indésirable survenant pendant et dans les 24 heures suivant la perfusion ou l'injection sous-cutanée de tocilizumab. Cela peut inclure des réactions d'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques.
Du jour 0 (début du traitement) à la semaine 52
Nombre de participants ayant subi des événements indésirables liés à l'hypersensibilité
Délai: Du jour 0 (début du traitement) à la semaine 52

Les signes d'une éventuelle réaction d'hypersensibilité au médicament à l'étude comprennent, mais sans s'y limiter :

  • Fièvre, frissons, prurit, urticaire, œdème de Quincke et éruption cutanée
  • Réactions cardiopulmonaires, y compris douleur thoracique, dyspnée, hypotension ou hypertension
Du jour 0 (début du traitement) à la semaine 52

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaborateurs

PPD
Rho Federal Systems Division, Inc.
Immune Tolerance Network (ITN)

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Carla Greenbaum, Benaroya Research Institute at Virginia Mason: Diabetes Research Program
  • Chaise d'étude: Jane Buckner, M.D., Benaroya Research Institute at Virginia Mason: Diabetes Research Program

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

12 mars 2015

Achèvement primaire (Réel)

10 juillet 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

31 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 novembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 novembre 2014

Première publication (Estimation)

18 novembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 septembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 août 2021

Dernière vérification

1 août 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DAIT ITN058AI

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Le plan est de partager des données à la fin de l'étude dans : Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort), une archive à long terme de données cliniques et mécanistiques provenant de subventions et de contrats financés par le DAIT.

Délai de partage IPD

En moyenne, dans les 24 mois suivant le verrouillage de la base de données pour l'essai.

Critères d'accès au partage IPD

Accès libre.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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