: Fonction vasculaire dans la santé et la maladie

L'angiotensine-II (ANG-II) est le produit final de la cascade rénine-angiotensine et agit comme un puissant vasoconstricteur endogène en se liant au récepteur de l'angiotensine (AT1) sur le muscle lisse vasculaire artériolaire. Avec l'âge, il y a une baisse notable de l'activité de la rénine plasmatique accompagnée d'une diminution de l'ANG-II circulant et d'une augmentation de la densité des récepteurs AT1. Cependant, la conséquence fonctionnelle de cette adaptation liée à l'âge du système rénine-angiotensine (SRA) sur la circulation périphérique n'est pas bien comprise. De même, ces dernières années, il est devenu évident que les maladies cardiovasculaires sont une cause majeure de morbidité dans la BPCO, qui peut être liée à un dysfonctionnement vasculaire et à l'adoption associée d'un mode de vie sédentaire. Chez ces patients, des modifications de l'activité RAS ont été liées à un dysfonctionnement vasculaire périphérique, avec des preuves convaincantes d'améliorations de l'utilisation périphérique de l'oxygène suite à l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Comme pour la population vieillissante, aucune étude systématique évaluant la sensibilité des récepteurs AT1 et l'efficacité du blocage des récepteurs AT1 sur l'hémodynamique périphérique n'a été entreprise.

La substance omniprésente oxyde nitrique (NO) est maintenant reconnue comme une voie clé pour la vasodilatation dépendante de l'endothélium, la biodisponibilité du NO servant d'indicateur de la santé vasculaire globale. Il a été démontré que les facteurs de risque cardiaque entraînent une altération de la fonction vasodilatatrice endothéliale dans les artères périphériques et coronaires. La dysfonction vasculaire coronarienne est une phase importante de l'athérogenèse et est associée à l'ischémie myocardique. De plus, la fonction vasculaire périphérique a été liée à un dysfonctionnement vasculaire coronaire, ce qui pourrait avoir des implications cliniques importantes en termes de dépistage médical. Une vasodilatation dépendante de l'endothélium altérée a été associée aux personnes âgées, aux patients atteints de BPCO et à la plupart des maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension pulmonaire et l'insuffisance cardiaque (IC), bien que la conséquence fonctionnelle de cette adaptation sur la régulation du débit sanguin périphérique reste incertaine. Ainsi, nous proposons l'utilisation d'un composé qui inhibe l'enzyme responsable de la production de NO dans les cellules endothéliales, la N-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), pour bloquer temporairement la production de NO et ainsi déterminer l'importance de cette voie au repos et pendant l'activité physique. En outre, nous proposons l'utilisation de l'acétylcholine (Ach) pour déterminer la vasodilatation dépendante de l'endothélium et le nitroprussiate de sodium (SNP) et la nitroglycérine (NTG) pour déterminer la vasodilatation indépendante de l'endothélium dans les artères coronaires et la périphérie. Il a été démontré que le stress oxydatif associé au vieillissement réduit la fonction vasculaire et la supplémentation en antioxydants restaure la fonction vasculaire à des niveaux indiscernables de ceux des jeunes adultes en bonne santé. La manière dont cette amélioration de la fonction vasculaire se produit n'est pas connue car elle peut agir via un mécanisme dépendant du NO.

Il a été rapporté que l'histamine induit une vasodilatation post-exercice soutenue par l'activité des récepteurs de l'histamine-1 (H1) et de l'histamine-2 (H2), ce qui entraîne une élévation d'environ 50 % du débit sanguin de l'artère fémorale (au-dessus des niveaux de repos) qui dure plus longtemps. plus de 100 minutes après une seule séance d'exercice dynamique d'intensité modérée. La vasodilatation peut être nettement réduite en administrant soit de la fexofénadine (Allegra, un antagoniste sélectif des récepteurs H1) soit de la ranitidine (Zantac, un antagoniste sélectif des récepteurs H2). La combinaison du blocage H1/H2 abolit environ 80 % de la vasodilatation post-exercice observée après un exercice de tout le corps tel que le cyclisme et cette observation a été observée dans de multiples études chez de jeunes hommes et femmes sédentaires, récréatifs et entraînés à l'endurance. L'impact de l'histamine sur la réponse vasodilatatrice post-exercice est substantiel ; cependant, le rôle des récepteurs H1/H2 dans la régulation du flux sanguin des muscles squelettiques pendant l'exercice est inconnu. Ainsi, nous avons l'intention d'étudier le rôle des récepteurs H1/H2 dans la régulation du sang des muscles squelettiques pendant l'exercice, car cela peut être une voie importante dans les réductions du flux sanguin liées à l'âge et à la maladie pendant l'exercice.

L'entraînement physique et la rééducation peuvent être utilisés comme une approche alternative pour lutter contre les effets délétères du stress oxydatif sur le vieillissement et la maladie. Une intervention d'entraînement physique efficace peut diminuer l'activité du système nerveux sympathique, améliorer la compliance artérielle et la fonction endothéliale vasculaire, et modifier l'équilibre pro- et antioxydant, ce qui améliore les mécanismes de défense antioxydante endogène. De plus, l'entraînement physique améliore simultanément la force et la fonction musculo-squelettiques, la régulation du glucose et la sensibilité à l'insuline, la fonction cardiovasculaire, la composition corporelle, la chimie du sang (diminution des taux de triglycérides et de cholestérol) et le bien-être général. L'effet physiologique d'un programme de rééducation par l'exercice dans des maladies telles que la MPOC et l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) n'est pas complètement compris. Cependant, des études récentes suggèrent que l'entraînement physique dans cette population de patients est bien toléré et associé à des améliorations physiologiques cliniquement significatives ainsi qu'à des améliorations de divers scores de qualité de vie.

Une caractéristique unique des études proposées identifiées ici est l'inclusion d'une nouvelle approche méthodologique pour évaluer de manière exhaustive le résultat fonctionnel des interventions pharmacologiques proposées. Le développement récent d'une combinaison unique de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) par les membres de notre groupe permet des mesures quasi simultanées de la perfusion musculaire et du métabolisme in vivo. La technique de marquage de spin artériel (ASL) permet la mesure de la quantification résolue spatialement et temporellement de la perfusion, tandis que la cinétique de l'épuisement et de la récupération de la phosphocréatine (PCr) fournit des mesures à haute résolution de l'énergétique musculaire. L'imbrication de ces modules d'imagerie et de spectroscopie offre la possibilité de déterminer la perfusion du muscle squelettique et la cinétique du métabolisme pendant et après le stress de l'exercice physique. Ainsi, cette approche basée sur la RMN, combinée à des mesures directes de la fatigue musculaire, offre le potentiel de mieux définir la contribution individuelle et collective de ces variables au flux sanguin atténué des membres chez les personnes âgées et chez les patients atteints de MPOC et d'HTAP.

Nous proposons que chacune de ces voies décrites ci-dessus représente une voie par laquelle la fonction vasculaire est compromise chez les personnes âgées et chez les patients atteints de MPOC, d'HTAP et de maladies cardiovasculaires. Cependant, ces voies n'étant pas mutuellement exclusives, les études proposées visent à évaluer systématiquement les réponses hémodynamiques à l'administration intra-artérielle ou intraveineuse d'agents pharmacologiques spécifiques du récepteur AT1 (ANG-II et Diovan, agoniste et antagoniste AT1, respectivement), le récepteur de l'endothéline de type A (récepteur ETA) (BQ-123, antagoniste ETA) et la voie NO (L-NMMA, Ach et SNP) avant et après l'entraînement physique.