: Vaskulær funksjon i helse og sykdommer

Angiotensin-II (ANG-II) er sluttproduktet av renin-angiotensin-kaskaden, og fungerer som en potent endogen vasokonstriktor gjennom binding til angiotensinreseptoren (AT1) på arteriolær vaskulær glatt muskulatur. Med økende alder er det en merkbar nedgang i plasmareninaktivitet ledsaget av reduksjoner i sirkulerende ANG-II og en økning i AT1-reseptortetthet. Den funksjonelle konsekvensen av denne aldersrelaterte tilpasningen av renin-angiotensin-systemet (RAS) på den perifere sirkulasjonen er imidlertid ikke godt forstått. Likeledes har det de siste årene vist seg at kardiovaskulær sykdom er en viktig årsak til sykelighet ved KOLS, som kan være relatert til vaskulær dysfunksjon og tilhørende adopsjon av en stillesittende livsstil. Hos disse pasientene har endringer i RAS-aktivitet blitt knyttet til perifer vaskulær dysfunksjon, med overbevisende bevis for forbedringer i perifer oksygenbruk etter angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemming. I likhet med den aldrende befolkningen har det ikke blitt utført systematiske studier som evaluerer AT1-reseptorfølsomhet og effekten av AT1-reseptorblokkering på perifer hemodynamikk.

Det allestedsnærværende stoffet nitrogenoksid (NO) er nå anerkjent som en nøkkelvei for endotelavhengig vasodilatasjon, med biotilgjengeligheten til NO som en indikator for generell vaskulær helse. Hjerterisikofaktorer har vist seg å forårsake svekkelse av endotelial vasodilatatorfunksjon i både de perifere og koronararteriene. Koronar vaskulær dysfunksjon er en viktig fase i aterogenese og er assosiert med myokardiskemi. Videre har perifer vaskulær funksjon blitt knyttet til koronar vaskulær dysfunksjon som kan ha viktige kliniske implikasjoner når det gjelder helsescreening. Nedsatt endotelavhengig vasodilatasjon har vært assosiert med eldre, pasienter med KOLS og de fleste kardiovaskulære sykdommer inkludert pulmonal hypertensjon og hjertesvikt (HF), selv om den funksjonelle konsekvensen av denne tilpasningen på perifer blodstrømsregulering fortsatt er uklar. Derfor foreslår vi bruk av en forbindelse som hemmer enzymet som er ansvarlig for NO-produksjon i endotelceller, N-monometyl-L-arginin (L-NMMA), for midlertidig å blokkere produksjonen av NO og dermed bestemme viktigheten av denne veien i hvile. og under fysisk aktivitet. I tillegg foreslår vi bruk av acetylkolin (Ach) for å bestemme endotelavhengig vasodilatasjon og natriumnitroprussid (SNP) og nitroglyserin (NTG) for å bestemme den endoteluavhengige vasodilatasjonen i koronararteriene og periferien. Oksidativt stress assosiert med aldring har vist seg å redusere vaskulær funksjon og antioksidanttilskudd gjenoppretter vaskulær funksjon til nivåer som ikke kan skilles fra friske unge voksne. Måten som denne forbedringen i vaskulær funksjon oppstår på er ikke kjent av kan virke gjennom en NO-avhengig mekanisme.

Histamin har blitt rapportert å mediere vedvarende vasodilatasjon etter trening gjennom histamin-1 (H1) og histamin-2 (H2) reseptoraktivitet, noe som resulterer i en ~50 % økning i femoral arterieblodstrøm (over hvilenivåer) som varer i mer enn 100 minutter etter et enkelt anfall med moderat intensitet dynamisk trening. Vasodilatasjon kan reduseres markant ved å gi enten fexofenadin (Allegra, en selektiv H1-reseptorantagonist) eller ranitidin (Zantac, en selektiv H2-reseptorantagonist). Kombinasjonen av H1/H2-blokkering opphever ~80 % av vasodilatasjonen etter trening etter trening av hele kroppen som sykling, og denne observasjonen har blitt observert i flere studier hos unge stillesittende, rekreasjonsaktive og utholdenhetstrene menn og kvinner. Virkningen av histamin på den vasodilatatoriske responsen etter trening er betydelig; Imidlertid er rollen til H1/H2-reseptorer i regulering av skjelettmuskelblodstrøm under trening ukjent. Derfor har vi til hensikt å undersøke rollen til H1/H2-reseptorer i reguleringen av skjelettmuskelblod under trening, da dette kan være en viktig vei i alders- og sykdomsrelaterte reduksjoner i blodstrømmen under trening.

Trening og rehabilitering kan brukes som en alternativ tilnærming for å bekjempe de skadelige effektene oksidativt stress på aldring og sykdom. En effektiv treningsintervensjon kan redusere aktiviteten i det sympatiske nervesystemet, forbedre arteriell etterlevelse og vaskulær endotelfunksjon, og endre pro- og antioksidantbalansen, noe som resulterer i forbedrede endogene antioksidantforsvarsmekanismer. Dessuten forbedrer trening samtidig muskel- og skjelettstyrke og funksjon, glukoseregulering og insulinfølsomhet, kardiovaskulær funksjon, kroppssammensetning, blodkjemi (reduserte triglyserid- og kolesterolnivåer) og generelt velvære. Den fysiologiske effekten av et treningsrehabiliteringsprogram ved sykdommer som KOLS og pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er ufullstendig forstått. Nyere studier tyder imidlertid på at treningstrening i denne pasientpopulasjonen er godt tolerert og assosiert med klinisk signifikante fysiologiske forbedringer så vel som forbedringer i ulike livskvalitetsskårer.

Et unikt trekk ved de foreslåtte studiene som er identifisert her, er inkluderingen av en ny metodisk tilnærming for å evaluere det funksjonelle resultatet av de foreslåtte farmakologiske intervensjonene. Den nylige utviklingen av en unik kombinasjon av kjernemagnetisk resonans (NMR) teknikker av medlemmer av gruppen vår muliggjør nesten samtidige målinger av både muskelperfusjon og metabolisme in vivo. Teknikken for arteriell spinnmerking (ASL) tillater måling av både romlig og tidsmessig oppløst kvantifisering av perfusjon, mens kinetikken til fosfokreatin (PCr) uttømming og restitusjon gir høyoppløselige målinger av muskelenergi. Sammenvevingen av disse avbildnings- og spektroskopiske modulene gir mulighet for bestemmelse av skjelettmuskelperfusjon og metabolismekinetikk under og etter stress ved fysisk trening. Dermed gir denne NMR-baserte tilnærmingen, kombinert med direkte mål på muskeltretthet, potensialet til å ytterligere definere det individuelle og kollektive bidraget til disse variablene til den svekkede blodstrømmen i lemmer hos eldre og hos pasienter med KOLS og PAH.

Vi foreslår at hver av disse veiene som er skissert ovenfor representerer en vei der vaskulær funksjon er kompromittert hos eldre og hos pasienter med KOLS, PAH og kardiovaskulær sykdom. Men fordi disse veiene ikke utelukker hverandre, er de foreslåtte studiene designet for å systematisk evaluere hemodynamiske responser på intraarteriell eller intravenøs administrering av farmakologiske midler spesifikke for AT1-reseptoren (henholdsvis ANG-II og Diovan, AT1-agonist og -antagonist). endotelinreseptoren Type-A (ETA-reseptor) (BQ-123, ETA-antagonist), og NO-veien (L-NMMA, Ach og SNP) både før og etter treningstrening.