Axitinib avec ou sans anticorps anti-OX40 PF-04518600 dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein métastatique

Critère d'intégration:

• Volonté et capable de donner un consentement éclairé
• Confirmation histologique d'un carcinome à cellules rénales (RCC) avec une composante à cellules claires prédominante (> 50 %)
• CCR métastatique
• Doit avoir subi une néphrectomie (radicale ou partielle) et doit fournir le bloc cellulaire de la néphrectomie
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)1.1 critères

• Doit avoir une progression de la maladie dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude après le traitement avec un seul des éléments suivants :

  • Deux lignes de traitement antérieures : un inhibiteur du VEGF (autre que l'axitinib), suivi d'un seul agent anticorps PD-1/PDL-1, ou
  • Une ligne de traitement antérieure : combinaison d'un inhibiteur du VEGF (autre qu'axitinib) ET d'un anticorps PD1/PDL1, ou
• Traitements systémiques antérieurs supplémentaires non autorisés
• Doit accepter une nouvelle biopsie centrale ou excisionnelle d'un site métastatique dans une fenêtre de 12 semaines avant l'inscription ; si une telle biopsie est déjà disponible, des blocs cellulaires doivent être fournis ; (Remarque : les prélèvements par aspiration à l'aiguille fine [FNA] et les échantillons de métastases osseuses ne sont pas acceptables pour la soumission ); les échantillons de la néphrectomie et de la biopsie fraîche doivent être reçus et évalués pour l'adéquation des tissus par le Centre de coordination des données (DCC) (Université de Californie du Sud [USC]) avant la randomisation
• Statut de performance de Zubrod de =< 2
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception ; les méthodes individuelles de contraception doivent être déterminées en consultation avec le médecin traitant ou l'investigateur

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant l'administration du produit expérimental ; les patientes qui ne sont pas en âge de procréer telles que définies ci-dessous, sont éligibles pour être incluses (c'est-à-dire qu'elles répondent à au moins un des critères suivants) :

  • Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale
  • Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée ; ou
  • Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes qui ont des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer doivent utiliser toute méthode contraceptive dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an
• La contraception doit être poursuivie en utilisant deux méthodes hautement efficaces pendant une période de 90 jours
• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (CrCl) >= 40 ml/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) en utilisant le poids réel (les poids idéaux ou ajustés ne sont pas acceptables)
• Globules blancs (WBC) >= 2000/uL
• Neutrophiles >= 1500/uL
• Plaquettes >= 100x10^3/uL
• Hémoglobine >= 9g/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 3 x LSN
• Bilirubine =< 1,5 x LSN

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des corticostéroïdes systémiques ; les patients avec des métastases cérébrales déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, ont arrêté le traitement corticoïde pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables ; un déficit neurologique léger est autorisé, s'il n'interfère pas avec la capacité de juger de la sécurité de l'essai
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (y compris, mais sans s'y limiter, l'évérolimus, le temsirolimus, le sirolimus et le ridaforolimus)
• Traitement antérieur par axitinib
• Antécédents ou troubles auto-immuns actifs (y compris, mais sans s'y limiter : la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé, la maladie de Grave) et d'autres affections qui compromettent ou altèrent le système immunitaire
• Infection bactérienne, fongique ou virale active, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Insuffisance surrénalienne non contrôlée
• Toute maladie hépatique chronique active connue
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
• Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à une diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité
• Traitement antérieur par un anticorps anti-CD137, ou OX40, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle sauf les anticorps anti-PD1, anti-PDL1/2 ou l'ipilimumab
• Chirurgie majeure moins de 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ; chirurgie mineure moins de 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement anticancéreux moins de 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude (moins de 28 jours pour le bevacizumab) ou radiothérapie focale palliative moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Présence de toxicités attribuées à un traitement antérieur autre que l'alopécie qui n'ont pas été résolues au grade 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4) ou à la ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude
• Antécédents d'événement indésirable à médiation immunitaire de grade 3 ou plus (y compris les élévations d'AST/ALT considérées comme liées au médicament et le syndrome de libération de cytokines) qui a été considéré comme lié à un traitement immunomodulateur antérieur (par exemple, inhibiteurs de point de contrôle, agents costimulateurs, etc.) ou à tout autre événements indésirables (EI) liés au système immunitaire de grade qui ont nécessité un traitement immunosuppresseur
• Patients présentant une intolérance ou ayant eu une réaction allergique ou anaphylactique sévère (>= grade 3) aux anticorps ou aux protéines thérapeutiques perfusées, ou patients ayant eu une réaction allergique ou anaphylactique sévère à l'une des substances incluses dans le produit expérimental (y compris excipients)
• Patients ayant des antécédents de traitement à l'adriamycine et présentant un risque d'insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] classe II ou supérieure)

• L'un des éléments suivants actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Infarctus du myocarde
  • Syndrome du QT long congénital
  • Torsades de pointes
  • Arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire) et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Angine de poitrine instable, pontage aortocoronarien/périphérique
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque congestive [CHF] New York Heart Association classe III ou IV)
  • Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique ou autre épisode cliniquement significatif de maladie thrombo-embolique (les cas doivent être discutés en détail avec le responsable de l'étude pour juger de l'éligibilité ; l'anticoagulation (héparine uniquement, pas d'antagonistes de la vitamine K ni d'inhibiteurs du facteur Xa) être autorisé si indiqué)
  • Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTCAE >= 2, fibrillation auriculaire de tout grade ou correction QT à l'aide de la formule de correction de Fridericia (QTcF) intervalle > 470 msec au dépistage (sauf en cas de bloc de branche droit, ces cas doivent être discutés avec le promoteur moniteur médical)
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Utilisation simultanée de tout médicament ou substance ; ceux-ci incluent les stéroïdes car ils peuvent interférer avec le PF-04518600 (OX40 Ab); les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 doivent également être évités (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole)
• Présence d'un syndrome de malabsorption, d'un trouble gastro-intestinal ou d'une chirurgie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption d'axitinib
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Femmes avec un test de grossesse positif
• Prisonniers ou patients détenus contre leur gré