Axitinib s nebo bez protilátky anti-OX40 PF-04518600 při léčbě pacientů s metastatickým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas
• Histologické potvrzení renálního karcinomu (RCC) s převážně (> 50 %) jasnobuněčnou složkou
• Metastatický RCC
• Musí mít nefrektomii (radikální nebo částečnou) a musí zajistit buněčný blok z nefrektomie
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

• Musí mít progresi onemocnění do 6 měsíců od zařazení do studie po léčbě pouze jedním z následujících:

  • Dvě předchozí linie terapie: inhibitor VEGF (jiný než axitinib), následovaný protilátkou PD-1/PDL-1 s jedinou látkou nebo
  • Jedna předchozí linie terapie: kombinace inhibitoru VEGF (jiného než axitinib) A protilátky PD1/PDL1, popř.
• Další předchozí systémové léčby nejsou povoleny
• Musí souhlasit s novou biopsií jádra nebo excizní biopsií z metastatického místa během 12 týdnů před zařazením; pokud je již taková biopsie k dispozici, musí být poskytnuty buněčné bloky; (Poznámka: aspirace tenkou jehlou [FNA] a vzorky kostních metastáz nejsou přijatelné pro odeslání); vzorky z nefrektomie a čerstvé biopsie musí být před randomizací přijaty a posouzeny na přiměřenost tkáně Data Coordinating Center (DCC) (University of Southern California [USC]).
• Stav výkonu Zubrod =< 2
• Ženy ve fertilním věku musí používat metodu(y) antikoncepce; jednotlivé metody antikoncepce by měly být stanoveny po konzultaci s ošetřujícím lékařem nebo zkoušejícím

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před podáním hodnoceného přípravku; pacientky, které nejsou v plodném věku, jak je definováno níže, jsou způsobilé k zařazení (tj. splňují alespoň jedno z následujících kritérií):

  • Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
  • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků; nebo
  • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v rámci laboratorního referenčního rozmezí pro ženy po menopauze
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně.
• Antikoncepce by měla pokračovat pomocí dvou vysoce účinných metod po dobu 90 dnů
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) s použitím skutečné hmotnosti (ideální nebo upravené hmotnosti jsou nepřijatelné)
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000/ul
• Neutrofily >= 1500/ul
• Krevní destičky >= 100x10^3/ul
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími systémové kortikosteroidy; pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením studijní medikace, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní ; mírný neurologický deficit je povolen, pokud nenarušuje schopnost posoudit bezpečnost při zkoušce
• Předchozí léčba inhibitorem mTOR (včetně, ale bez omezení na uvedené, everolimu, temsirolimu, sirolimu a ridaforolimu)
• Předchozí léčba axitinibem
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní poruchy (zahrnující mimo jiné: Crohnovu chorobu, revmatoidní artritidu, sklerodermii, systémový lupus erythematodes, Graveovu chorobu) a další stavy, které oslabují nebo narušují imunitní systém
• Aktivní bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo nemoci související se syndromem získané imunodeficience (AIDS)
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Nekontrolovaná adrenální insuficience
• Jakékoli známé aktivní chronické onemocnění jater
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
• Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti
• Předchozí léčba protilátkou anti-CD137 nebo OX40 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů kromě protilátek anti-PD1, anti-PDL1/2 nebo ipilimumabu
• velký chirurgický zákrok méně než 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; menší chirurgický zákrok méně než 4 týdny před první dávkou studovaného léku
• Protinádorová léčba méně než 6 týdnů před první dávkou studovaného léku (méně než 28 dní u bevacizumabu) nebo paliativní, fokální radiační terapie méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Přítomnost toxicit přisuzovaných předchozí léčbě jiné než alopecie, která se nezměnila na stupeň 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 4) nebo výchozí stav před podáním studovaného léku
• Anamnéza imunitně zprostředkované nežádoucí příhody 3. nebo vyššího stupně (včetně zvýšení AST/ALT, které bylo považováno za související s lékem a syndromu uvolňování cytokinů), které bylo považováno za související s předchozí imunomodulační terapií (např. inhibitory kontrolních bodů, kostimulační činidla atd.) stupně imunitních nežádoucích příhod (AE), které vyžadovaly imunosupresivní terapii
• Pacienti s intolerancí nebo kteří měli závažnou (>= stupeň 3) alergickou nebo anafylaktickou reakci na protilátky nebo terapeutické proteiny podané infuzí, nebo pacienti, kteří měli závažnou alergickou nebo anafylaktickou reakci na kteroukoli z látek obsažených ve zkoušeném přípravku (včetně pomocné látky)
• Pacienti s předchozí léčbou adriamycinem a jsou vystaveni riziku srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída II nebo vyšší)

• Kterýkoli z následujících aktuálně nebo v předchozích 6 měsících:

  • Infarkt myokardu
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Torsade's de body
  • Arytmie (včetně setrvalé ventrikulární tachyarytmie a ventrikulární fibrilace) a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
  • Nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (městnavé srdeční selhání [CHF] New York Heart Association třída III nebo IV)
  • Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie nebo jiná klinicky významná epizoda tromboembolické nemoci (Případy musí být podrobně projednány s vedoucím studie, aby bylo možné posoudit způsobilost; antikoagulace (pouze heparin, žádní antagonisté vitaminu K nebo inhibitory faktoru Xa) být povolen, pokud je uvedeno)
  • Probíhající srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE >= 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo korekce QT pomocí Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) interval > 470 ms při screeningu (s výjimkou blokády pravého raménka, tyto případy je nutné projednat se zadavatelem lékařský monitor)
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Současné užívání jakýchkoli léků nebo látek; tyto zahrnují steroidy, protože mohou interferovat s PF-04518600 (OX40 Ab); je třeba se vyhnout také silným inhibitorům CYP3A4/5 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin a vorikonazol)
• Přítomnost malabsorpčního syndromu, gastrointestinální poruchy nebo gastrointestinálního chirurgického zákroku, které by mohly ovlivnit absorpci axitinibu
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Ženy s pozitivním těhotenským testem
• Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně zadrženi