Axitinib mit oder ohne Anti-OX40-Antikörper PF-04518600 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Histologischer Nachweis eines Nierenzellkarzinoms (RCC) mit überwiegend (> 50 %) klarzelliger Komponente
• Metastasierendes RCC
• Muss eine Nephrektomie (radikal oder partiell) gehabt haben und muss den Zellblock aus der Nephrektomie bereitstellen
• Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1

• Muss ein Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss nach Behandlung mit nur einem der folgenden haben:

  • Zwei vorherige Therapielinien: ein VEGF-Inhibitor (außer Axitinib), gefolgt von einem PD-1/PDL-1-Antikörper mit Einzelwirkstoff, oder
  • Eine vorherige Therapielinie: Kombination aus einem VEGF-Inhibitor (außer Axitinib) UND einem PD1/PDL1-Antikörper oder
• Zusätzliche vorherige systemische Behandlungen nicht erlaubt
• Muss einer frischen Kern- oder Exzisionsbiopsie von einer metastatischen Stelle innerhalb eines 12-Wochen-Fensters vor der Registrierung zustimmen; wenn eine solche Biopsie bereits vorhanden ist, müssen Zellblöcke bereitgestellt werden; (Hinweis: Proben von Feinnadelaspirationen [FNA] und Knochenmetastasen können nicht eingereicht werden); Proben aus der Nephrektomie und frischer Biopsie müssen vor der Randomisierung vom Data Coordinating Center (DCC) (University of Southern California [USC]) entgegengenommen und auf Gewebeadäquanz beurteilt werden
• Zubrod-Leistungsstatus von =< 2
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen Verhütungsmethoden anwenden; Die einzelnen Verhütungsmethoden sollten in Absprache mit dem behandelnden Arzt oder Prüfarzt festgelegt werden

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung des Prüfpräparats ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen; Patientinnen, die nicht wie unten definiert gebärfähig sind, kommen für die Aufnahme infrage (d. h. sie erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien):

  • sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
  • ein medizinisch bestätigtes Ovarialversagen haben; oder
  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; ein Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden
• Die Empfängnisverhütung sollte mit zwei hochwirksamen Methoden über einen Zeitraum von 90 Tagen fortgesetzt werden
• Serumkreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (gemessen oder berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) unter Verwendung des tatsächlichen Gewichts (ideale oder angepasste Gewichte sind nicht akzeptabel)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/uL
• Neutrophile >= 1500/ul
• Blutplättchen >= 100x10^3/µL
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Aspartataminotransferase (AST) = < 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die systemische Kortikosteroide benötigen; Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Beginn der Studienmedikation von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind ; Ein leichtes neurologisches Defizit ist zulässig, wenn es die Fähigkeit, die Sicherheit des Versuchs zu beurteilen, nicht beeinträchtigt
• Vorherige Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Everolimus, Temsirolimus, Sirolimus und Ridaforolimus)
• Vorbehandlung mit Axitinib
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Basedow) und andere Erkrankungen, die das Immunsystem beeinträchtigen oder beeinträchtigen
• Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) -bedingte Erkrankung
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz
• Jede bekannte aktive chronische Lebererkrankung
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Bekannter medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-CD137- oder OX40-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt, mit Ausnahme von Anti-PD1-, Anti-PDL1/2-Antikörpern oder Ipilimumab
• Größere Operation weniger als 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; kleinere Operation weniger als 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Krebstherapie weniger als 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (weniger als 28 Tage für Bevacizumab) oder palliative, fokale Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorhandensein von Toxizitäten, die auf eine andere vorherige Therapie als Alopezie zurückzuführen sind und sich nicht auf Grad 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4) oder Baseline vor Verabreichung des Studienmedikaments aufgelöst haben
• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder höher (einschließlich AST/ALT-Erhöhungen, die als arzneimittelbedingt angesehen wurden, und Zytokinfreisetzungssyndrom), die als im Zusammenhang mit einer früheren immunmodulatorischen Therapie (z Grad immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (AEs), die eine immunsuppressive Therapie erforderten
• Patienten mit einer Unverträglichkeit oder einer schweren (>= Grad 3) allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf Antikörper oder infundierte therapeutische Proteine ​​oder Patienten, die eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auf eine der im Prüfprodukt enthaltenen Substanzen (einschließlich Hilfsstoffe)
• Patienten mit Adriamycin-Behandlung in der Vorgeschichte und Risiko einer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II oder höher)

• Eines der Folgenden derzeit oder in den letzten 6 Monaten:

  • Herzinfarkt
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Torsades de Points
  • Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und Kammerflimmern) und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
  • Instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (kongestive Herzinsuffizienz [CHF] New York Heart Association Klasse III oder IV)
  • Zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie oder andere klinisch signifikante Episoden einer thromboembolischen Erkrankung (Fälle müssen im Detail mit dem Studienleiter besprochen werden, um die Eignung zu beurteilen; Antikoagulation (nur Heparin, keine Vitamin-K-Antagonisten oder Faktor-Xa-Inhibitoren) wird durchgeführt erlaubt, wenn angegeben)
  • Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE-Grad >= 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QT-Korrektur unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) Intervall > 470 ms beim Screening (außer im Fall eines Rechtsschenkelblocks, diese Fälle müssen mit dem Sponsor besprochen werden medizinischer Monitor)
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder Substanzen; dazu gehören Steroide, da sie PF-04518600 (OX40 Ab) stören können; auch starke CYP3A4/5-Hemmer sollten vermieden werden (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol)
• Vorliegen eines Malabsorptionssyndroms, einer gastrointestinalen Störung oder einer gastrointestinalen Operation, die die Resorption von Axitinib beeinträchtigen könnten
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Frauen mit positivem Schwangerschaftstest
• Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig festgehalten werden