Axitinib con o senza anticorpo anti-OX40 PF-04518600 nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso informato
• Conferma istologica di carcinoma a cellule renali (RCC) con una componente prevalentemente a cellule chiare (> 50%).
• RCC metastatico
• Deve aver subito una nefrectomia (radicale o parziale) e deve fornire il blocco cellulare dalla nefrectomia
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1

• Deve avere una progressione della malattia entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio dopo il trattamento con solo uno dei seguenti:

  • Due linee terapeutiche precedenti: un inibitore VEGF (diverso da axitinib), seguito da un singolo anticorpo anti-PD-1/PDL-1, o
  • Una precedente linea di terapia: combinazione di un inibitore VEGF (diverso da axitinib) E un anticorpo PD1/PDL1, o
• Ulteriori trattamenti sistemici precedenti non consentiti
• Deve accettare un nucleo fresco o una biopsia escissionale da un sito metastatico entro una finestra di 12 settimane prima dell'arruolamento; se tale biopsia è già disponibile, devono essere forniti blocchi cellulari; (Nota: l'aspirazione con ago sottile [FNA] e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili per l'invio); i campioni della nefrectomia e della biopsia fresca devono essere ricevuti e valutati per l'adeguatezza del tessuto dal Data Coordinating Center (DCC) (University of Southern California [USC]) prima della randomizzazione
• Zubrod performance status di =< 2
• Le donne in età fertile devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi; i singoli metodi contraccettivi devono essere determinati in consultazione con il medico curante o lo sperimentatore

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima della somministrazione del prodotto sperimentale; le pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile come definito di seguito, possono essere incluse (ossia, soddisfano almeno uno dei seguenti criteri):

  • Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale
  • Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico; O
  • Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) all'interno dell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno
• La contraccezione dovrebbe essere continuata utilizzando due metodi altamente efficaci per un periodo di 90 giorni
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) utilizzando il peso effettivo (i pesi ideali o corretti non sono accettabili)
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL
• Neutrofili >= 1500/uL
• Piastrine >= 100x10^3/uL
• Emoglobina >= 9g/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Bilirubina =< 1,5 x ULN

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono corticosteroidi sistemici; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono ammissibili se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inizio del farmaco in studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili ; è consentito un lieve deficit neurologico, se non interferisce con la capacità di giudicare la sicurezza sul processo
• Precedente trattamento con un inibitore di mTOR (inclusi, ma non limitati a, everolimus, temsirolimus, sirolimus e ridaforolimus)
• Precedente trattamento con axitinib
• Storia di o malattie autoimmuni attive (incluse ma non limitate a: malattia di Crohn, artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, malattia di Grave) e altre condizioni che compromettono o indeboliscono il sistema immunitario
• Infezione batterica, fungina o virale attiva inclusa epatite B (HBV), epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi sostitutivi surrenalici > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Insufficienza surrenalica incontrollata
• Qualsiasi malattia epatica cronica attiva nota
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella
• Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-CD137 o OX40 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint eccetto gli anticorpi anti-PD1, anti-PDL1/2 o ipilimumab
• Chirurgia maggiore meno di 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; intervento chirurgico minore meno di 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Terapia antitumorale meno di 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (meno di 28 giorni per bevacizumab) o radioterapia palliativa focale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Presenza di tossicità attribuite a precedenti terapie diverse dall'alopecia che non si sono risolte al grado 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio
• Anamnesi di evento avverso immuno-mediato di grado 3 o superiore (inclusi aumenti di AST/ALT considerati correlati al farmaco e sindrome da rilascio di citochine) che è stato considerato correlato a una precedente terapia immunomodulatoria (ad es. eventi avversi immuno-correlati (AE) di grado che hanno richiesto una terapia immunosoppressiva
• Pazienti con intolleranza o che hanno avuto una reazione allergica o anafilattica grave (>= grado 3) agli anticorpi o alle proteine ​​terapeutiche infuse, o pazienti che hanno avuto una reazione allergica o anafilattica grave a una qualsiasi delle sostanze incluse nel prodotto sperimentale (inclusi eccipienti)
• Pazienti con una storia precedente di trattamento con adriamicina e sono a rischio di insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA] classe II o superiore)

• Uno qualsiasi dei seguenti attualmente o nei 6 mesi precedenti:

  • Infarto miocardico
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • De points di Torsade
  • Aritmie (tra cui tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare) ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Angina instabile, bypass coronarico/periferico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia [CHF] New York Heart Association classe III o IV)
  • Accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica o altro episodio clinicamente significativo di malattia tromboembolica (i casi devono essere discussi in dettaglio con il presidente dello studio per giudicare l'idoneità; anticoagulanti (solo eparina, nessun antagonista della vitamina K o inibitori del fattore Xa) essere consentito se indicato)
  • Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE >= 2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o correzione QT utilizzando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) intervallo > 470 msec allo screening (eccetto in caso di blocco di branca destra, questi casi devono essere discussi con lo sponsor monitor medico)
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio
• Uso concomitante di farmaci o sostanze; questi includono steroidi in quanto possono interferire con PF-04518600 (OX40 Ab); devono essere evitati anche forti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo)
• Presenza di una sindrome da malassorbimento, disturbo gastrointestinale o chirurgia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento di axitinib
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Donne in gravidanza o allattamento
• Donne con un test di gravidanza positivo
• Detenuti o pazienti detenuti involontariamente