Fer et infection : Immunité nutritionnelle néonatale (NeoInnate)

Les épicentres de la mortalité néonatale dans le monde sont l'Afrique de l'Ouest et centrale, avec environ 35 décès pour 1000 naissances. L'infection néonatale est la troisième cause de décès chez les enfants de moins de cinq ans dans le monde et constitue un défi majeur de santé publique mondial (Objectif 4 du Millénaire pour le développement de l'OMS). Les infections intra-utérines et néonatales présentent un risque élevé d'entraîner une importante morbidité neurologique à long terme, affectant non seulement l'individu, mais aussi la communauté locale et la productivité nationale. La recherche actuelle sur la septicémie néonatale dans les milieux à faibles ressources se concentre sur l'utilisation de l'antibiothérapie périnatale de masse pour les mères et les bébés. Cependant, la résistance aux antibiotiques dans le monde en développement augmente considérablement et l'ablation du microbiome néonatal a été associée à des conséquences à long terme sur la santé. De nouvelles solutions thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence.

L'immunité nutritionnelle est le processus par lequel le système immunitaire inné de l'hôte limite la disponibilité des nutriments pour les organismes envahisseurs. Le fer est un micronutriment essentiel pour les agents pathogènes microbiens et leurs hôtes mammifères. Les changements dans la disponibilité et la distribution du fer ont des effets significatifs sur la virulence des agents pathogènes et sur la réponse immunitaire à l'infection. Communément présent dans le sang, le fer et ses fractions (hème) sont séquestrés principalement dans les molécules chaperonnes (transferrine, lactoferrine, haptoglobine, hémopexine). L'objectif à long terme de notre recherche est de développer une stratégie thérapeutique anti-virulence qui augmentera l'immunité nutritionnelle chez le nouveau-né à risque, afin d'améliorer la survie néonatale, tout en évitant l'utilisation d'antibiotiques empiriques traditionnels.

Pendant la période néonatale dynamique, il y a des changements importants dans la circulation, l'oxygénation et l'homéostasie du fer, le fœtus maintient un hématocrite élevé pour faciliter la perfusion in utero. Au cours de la première semaine de vie, l'hématocrite du nouveau-né diminue à mesure que les globules rouges contenant l'hémoglobine fœtale sont décomposés. Nos données préliminaires montrent qu'au cours des 24 premières heures de vie, les nouveau-nés à terme réduiront activement la concentration sérique globale de fer et la saturation de la transferrine diminue rapidement de 45 % dans le sang de cordon à ~ 20 % six heures après l'accouchement.

Actuellement, on sait peu de choses sur l'immunité nutritionnelle chez les nouveau-nés ou sur son impact sur les pathogènes bactériens. Dans les objectifs ci-dessous, les chercheurs étudieront l'hypothèse selon laquelle l'immunité nutritionnelle pourrait être un mécanisme évolutif destiné à protéger les nouveau-nés de l'infection pendant les premiers jours critiques de la vie, en limitant la pathogénicité et la virulence de ces organismes en réduisant la disponibilité du fer. Les chercheurs émettent l'hypothèse que ce mécanisme de protection pourrait ne pas être activé chez les nouveau-nés prématurés et de faible poids à la naissance, exposant ces bébés à un risque accru d'infection néonatale.

Le fer chaperonné ou non chaperonné de l'hôte, l'hémoglobine et l'hème dans le sang peuvent fournir un nutriment limitant la croissance des pathogènes bactériens en fonction des espèces bactériennes spécifiques et de leurs mécanismes d'absorption du fer. La co-évolution bactérienne avec l'hôte a abouti à deux stratégies principales pour lutter contre l'immunité nutritionnelle de l'hôte : (1) la chélation du fer loin des protéines chaperonnes avec des sidérophores, et (2) l'absorption directe d'hémoglobine et de fractions hémiques. Des recherches antérieures et des expériences préliminaires menées par notre groupe, utilisant des tests de croissance ex vivo dans du sérum adulte, ont montré que la croissance d'un panel de bactéries pathogènes néonatales diminue chacune en réponse à la diminution de la saturation de la transferrine et augmente en réponse à l'augmentation de la concentration en hémoglobine. En outre, les chercheurs ont montré que la croissance in vitro des souches de laboratoire standard de quatre causes importantes de septicémie néonatale précoce dans le monde en développement (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et Streptococcus agalactiae) est diminuée dans le sérum hypoferrémique prélevé à partir de nouveau-nés à terme entre 6 et 24 heures après la naissance par rapport au sérum du cordon ombilical à la naissance.

Dans le but d'étudier l'immunité nutritionnelle néonatale et son rôle dans la sensibilité néonatale à l'infection, les chercheurs mèneront une étude observationnelle chez des nouveau-nés nés à terme (FT), prématurés (PTB) et de faible poids à la naissance (LBW) nés à Serrekunda Hôpital en Gambie. Les chercheurs caractériseront et quantifieront pleinement l'immunité nutritionnelle au cours de la période néonatale précoce (question de recherche 1, question de recherche 2 et question de recherche 3) et les chercheurs évalueront son impact sur la croissance bactérienne à l'aide de tests in vitro (question de recherche 4). Les mères seront consentantes et inscrites à l'accouchement. Des échantillons de sang seront prélevés une fois sur le cordon ombilical et à des moments successifs sur les nouveau-nés (voir schéma d'échantillonnage).