Rauta ja infektiot: vastasyntyneiden ravitsemusimmuniteetti (NeoInnate)

Vastasyntyneiden kuoleman keskukset maailmanlaajuisesti ovat Länsi- ja Keski-Afrikka, jossa arviolta 35 kuolemaa tuhatta syntymää kohti. Vastasyntyneiden infektio on kolmanneksi suurin alle 5-vuotiaiden lasten kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja se on jatkuva suuri globaali kansanterveyshaaste (WHO:n vuosituhattavoite 4). Kohdunsisäisillä ja vastasyntyneiden infektioilla on suuri riski aiheuttaa merkittävää pitkäaikaista neurologista sairastuvuutta, joka ei vaikuta pelkästään yksilöön vaan paikalliseen yhteisöön ja kansalliseen tuottavuuteen. Nykyinen vastasyntyneiden sepsiksen tutkimus vähäresursseissa keskittyy massaperinataalisen antibioottihoidon käyttöön sekä äideille että vauvoille. Antibioottiresistenssi kehitysmaissa kuitenkin lisääntyy dramaattisesti, ja vastasyntyneen mikrobiomin ablaatio on yhdistetty pitkäaikaisiin terveysvaikutuksiin. Uusia terapeuttisia ratkaisuja tarvitaan kiireesti.

Ravitsemusimmuniteetti on prosessi, jolla isännän luontainen immuunijärjestelmä rajoittaa ravinteiden saatavuutta tunkeutuville organismeille. Rauta on välttämätön hivenaine sekä mikrobipatogeeneille että niiden nisäkäsisännille. Raudan saatavuuden ja jakautumisen muutoksilla on merkittäviä vaikutuksia patogeenien virulenssiin ja immuunivasteeseen infektioita vastaan. Yleisesti veressä esiintyvä rauta ja sen osat (hemi) eristyvät pääasiassa chaperoni-molekyyleihin (transferriini, laktoferriini, haptoglobiini, hemopeksiini). Tutkimuksemme pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää virulenssin vastainen terapeuttinen strategia, joka lisää riskialttiiden vastasyntyneiden ravitsemuksellista immuniteettia vastasyntyneen eloonjäämisen parantamiseksi välttäen samalla perinteisten empiiristen antibioottien käyttöä.

Dynaamisen vastasyntyneen jakson aikana verenkierrossa, hapettumisessa ja raudan homeostaasissa tapahtuu merkittäviä muutoksia, sikiö ylläpitää korkeaa hematokriittiä helpottaakseen perfuusiota kohdussa. Ensimmäisen elinviikon aikana vastasyntyneen hematokriitti laskee, kun sikiön hemoglobiinia sisältävät punasolut hajoavat. Alustavat tietomme osoittavat, että täysiaikaiset vastasyntyneet alentavat ensimmäisen 24 tunnin aikana aktiivisesti seerumin rautapitoisuutta ja transferriinin saturaatio laskee nopeasti napanuoraveren 45 %:sta ~20 %:iin kuuden tunnin kuluttua synnytyksestä.

Tällä hetkellä tiedetään vain vähän vastasyntyneiden ravitsemusimmuniteetista tai sen vaikutuksista bakteeripatogeeneihin. Jäljempänä olevissa tavoitteissa tutkijat tutkivat hypoteesia, jonka mukaan ravitsemusimmuniteetti voi olla evoluutiomekanismi, joka on suunniteltu suojaamaan vastasyntyneitä infektioilta ensimmäisten kriittisten elinpäivien aikana rajoittamalla näiden organismien patogeenisyyttä ja virulenssia vähentämällä raudan saatavuutta. Tutkijat olettavat, että tämä suojamekanismi ei ehkä aktivoidu keskosissa ja pienipainoisissa vastasyntyneissä, mikä lisää näillä vauvoilla vastasyntyneiden infektioriskiä.

Isäntäkaperonoitu tai kaapeloimaton rauta, hemoglobiini ja veressä oleva hemi voivat tarjota kasvua rajoittavan ravinteen bakteeripatogeeneille riippuen tietystä bakteerilajista ja niiden raudanottomekanismeista. Bakteerien yhteisevoluutio isännän kanssa on johtanut kahteen päästrategiaan isännän ravitsemusimmuniteetin torjumiseksi: (1) raudan kelatointi pois chaperoniproteiineista sideroforien avulla ja (2) hemoglobiinin ja hemiosien suora otto. Ryhmämme tekemät aiemmat tutkimukset ja alustavat kokeet, joissa käytettiin ex vivo -kasvumäärityksiä aikuisen seerumissa, ovat osoittaneet, että vastasyntyneiden patogeenisten bakteerien paneelin kasvu hidastuu reaktiona transferriinikyllästymisen vähenemiseen ja lisääntyy vasteena hemoglobiinipitoisuuden kasvulle. Lisäksi tutkijat ovat osoittaneet, että kehitysmaissa neljän tärkeän varhaisen vastasyntyneen sepsiksen (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli ja Streptococcus agalactiae) tavanomaisten laboratoriokantojen in vitro -kasvu vähenee täyteen kerätyssä hypoferreemisessä seerumissa. vastasyntyneet 6–24 tuntia syntymän jälkeen verrattuna seerumiin napanuorasta syntymän jälkeen.

Pyrkiessään tutkimaan vastasyntyneiden ravitsemusimmuniteettia ja sen roolia vastasyntyneen infektioherkkyydessä tutkijat tekevät havainnointitutkimuksen täysiaikaisilla (FT), keskosilla (PTB) ja pienipainoisilla (LBW) emättimen kautta syntyneillä vastasyntyneillä, jotka ovat syntyneet Serrekundassa. Sairaala Gambiassa. Tutkijat karakterisoivat ja määrittävät täysin ravitsemuksellisen immuniteetin varhaisen vastasyntyneen ajanjakson aikana (tutkimuskysymys 1, tutkimuskysymys 2 ja tutkimuskysymys 3), ja tutkijat arvioivat, kuinka se vaikuttaa bakteerien kasvuun käyttämällä in vitro -määrityksiä (tutkimuskysymys 4). Äidit hyväksytään ja rekisteröidään synnytyksen yhteydessä. Verinäytteet otetaan kerran napanuorasta ja sarjan ajankohtina vastasyntyneiltä (katso näytteenottokaavio).