Jern og infektion: Neonatal ernæringsimmunitet (NeoInnate)

Epicentrene for neonatal død på verdensplan er Vest- og Centralafrika, med anslået 35 dødsfald pr. 1000 fødsler. Neonatal infektion er den tredjestørste dødsårsag hos børn under fem på verdensplan og er en igangværende stor global folkesundhedsudfordring (WHO's Millennium Development Goal 4). Intrauterine og neonatale infektioner har en høj risiko for at forårsage betydelig langsigtet neurologisk sygelighed, der påvirker ikke kun individet, men lokalsamfundet og den nationale produktivitet. Aktuel forskning i neonatal sepsis i lav-ressource miljøer er fokuseret på brugen af ​​masse perinatal antibiotikabehandling til både mødre og babyer. Imidlertid er antibiotikaresistens i udviklingslandene dramatisk stigende, og ablation af det neonatale mikrobiom er blevet forbundet med langsigtede sundhedsmæssige konsekvenser. Der er et presserende behov for nye terapeutiske løsninger.

Ernæringsmæssig immunitet er den proces, hvorved værtens medfødte immunsystem begrænser tilgængeligheden af ​​næringsstoffer til invaderende organismer. Jern er et vigtigt mikronæringsstof for både mikrobielle patogener og deres pattedyrværter. Ændringer i jerntilgængelighed og -fordeling har betydelige virkninger på patogenvirulens og på immunresponset på infektion. Almindeligvis fundet i blod, er jern og dets dele (hæm) hovedsageligt sekvestreret i chaperonmolekyler (transferrin, lactoferrin, haptoglobin, hæmopexin). Det langsigtede mål for vores forskning er at udvikle en antivirulens terapeutisk strategi, der vil øge ernæringsimmuniteten hos den nyfødte i risikogruppen, for at forbedre neonatal overlevelse, samtidig med at man undgår brugen af ​​traditionelle empiriske antibiotika.

I den dynamiske neonatale periode er der betydelige ændringer i cirkulation, iltning og jernhomeostase, fosteret opretholder en høj hæmatokrit for at lette perfusion in utero. Inden for den første uge af livet falder den nyfødtes hæmatokrit, da de røde blodlegemer, der indeholder føtalt hæmoglobin, nedbrydes. Vores foreløbige data viser, at fuldbårne nyfødte i løbet af de første 24 timer aktivt vil reducere den samlede serumjernkoncentration, og transferrinmætning falder hurtigt fra 45 % i navlestrengsblod til ~20 % seks timer efter fødslen.

I øjeblikket er lidt kendt om ernæringsimmunitet hos nyfødte eller om dens indvirkning på bakterielle patogener. I nedenstående mål vil efterforskerne undersøge hypotesen om, at ernæringsimmunitet kan være en evolutionær mekanisme designet til at beskytte nyfødte mod infektion i løbet af de første kritiske dage af livet, ved at begrænse disse organismers patogenicitet og virulens ved at reducere tilgængeligheden af ​​jern. Forskerne antager, at denne beskyttelsesmekanisme muligvis ikke aktiveres hos præmature nyfødte og nyfødte med lav fødselsvægt, hvilket sætter disse babyer i en øget risiko for neonatal infektion.

Vært-chaperoned eller unchaperoned jern, hæmoglobin og hæm i blodet kan give et vækstbegrænsende næringsstof til bakterielle patogener afhængigt af de specifikke bakteriearter og deres jernoptagelsesmekanismer. Bakteriel co-evolution med værten har resulteret i to hovedstrategier til at bekæmpe værtens ernæringsimmunitet: (1) chelering af jern væk fra chaperoneproteiner med sideroforer, og (2) direkte optagelse af hæmoglobin og hæm-dele. Tidligere forskning og foreløbige eksperimenter udført af vores gruppe ved hjælp af ex-vivo vækstanalyser i voksenserum har vist, at væksten af ​​et panel af neonatale patogene bakterier hver falder som reaktion på faldende transferrinmætning og stiger som reaktion på stigende hæmoglobinkoncentration. Derudover har efterforskerne vist, at in vitro-væksten af ​​standardlaboratoriestammer af fire vigtige årsager til tidlig neonatal sepsis i udviklingslandene (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli og Streptococcus agalactiae) er nedsat i hypoferremisk serum indsamlet fra fuld terminsnyfødte mellem 6-24 timer efter fødslen sammenlignet med serum fra navlestrengen ved fødslen.

I et forsøg på at studere neonatal ernæringsimmunitet og dens rolle i neonatal modtagelighed for infektion, vil efterforskerne udføre et observationsstudie i fuldbårne (FT), præmature (PTB) og lav fødselsvægt (LBW) vaginalt fødte nyfødte født i Serrekunda Hospital i Gambia. Efterforskerne vil fuldt ud karakterisere og kvantificere ernæringsimmunitet i den tidlige neonatale periode (forskningsspørgsmål 1, forskningsspørgsmål 2 og forskningsspørgsmål 3), og efterforskerne vil vurdere, hvordan det påvirker bakteriel vækst ved hjælp af in vitro-assays (forskningsspørgsmål 4). Mødre vil blive godkendt og tilmeldt ved levering. Blodprøver vil blive indsamlet én gang fra navlestrengen og på serielle tidspunkter fra de nyfødte (se prøveudtagningsskema).