Żelazo i infekcja: odporność żywieniowa noworodków (NeoInnate)

Epicentrami zgonów noworodków na całym świecie są Afryka Zachodnia i Środkowa, z szacunkową liczbą 35 zgonów na 1000 urodzeń. Zakażenie noworodków jest trzecią co do wielkości przyczyną śmierci dzieci poniżej piątego roku życia na całym świecie i stanowi nieustające poważne globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego (Millennium Development Goal 4 WHO). Infekcje wewnątrzmaciczne i noworodkowe wiążą się z wysokim ryzykiem spowodowania znacznej długoterminowej chorobowości neurologicznej, wpływającej nie tylko na jednostkę, ale także na lokalną społeczność i krajową produktywność. Obecne badania nad posocznicą noworodków w warunkach o niskim poziomie zasobów koncentrują się na stosowaniu masowej antybiotykoterapii okołoporodowej zarówno u matek, jak i niemowląt. Jednak oporność na antybiotyki w krajach rozwijających się dramatycznie wzrasta, a ablacja mikrobiomu noworodków wiąże się z długoterminowymi konsekwencjami zdrowotnymi. Pilnie potrzebne są nowe rozwiązania terapeutyczne.

Odporność odżywcza to proces, w którym wrodzony układ odpornościowy gospodarza ogranicza dostępność składników odżywczych dla organizmów atakujących. Żelazo jest niezbędnym mikroelementem zarówno dla drobnoustrojów chorobotwórczych, jak i dla ich gospodarzy, ssaków. Zmiany w dostępności i dystrybucji żelaza mają znaczący wpływ na wirulencję patogenu i odpowiedź immunologiczną na infekcję. Powszechnie występujące we krwi żelazo i jego cząsteczki (hem) są sekwestrowane głównie w cząsteczkach opiekuńczych (transferyna, laktoferyna, haptoglobina, hemopeksyna). Długoterminowym celem naszych badań jest opracowanie przeciwwirusowej strategii terapeutycznej, która zwiększy odporność żywieniową u noworodków z grupy ryzyka, aby poprawić przeżywalność noworodków, unikając jednocześnie stosowania tradycyjnych antybiotyków empirycznych.

W dynamicznym okresie noworodkowym zachodzą znaczne zmiany w krążeniu, utlenowaniu i homeostazie żelaza, płód utrzymuje wysoki hematokryt ułatwiający perfuzję w macicy. W ciągu pierwszego tygodnia życia hematokryt noworodka spada, ponieważ krwinki czerwone zawierające hemoglobinę płodową ulegają rozkładowi. Nasze wstępne dane pokazują, że w ciągu pierwszych 24 godzin życia noworodki urodzone o czasie będą aktywnie zmniejszać ogólne stężenie żelaza w surowicy, a wysycenie transferyny szybko spada z 45% we krwi pępowinowej do ~20% w ciągu sześciu godzin po porodzie.

Obecnie niewiele wiadomo na temat odporności pokarmowej noworodków oraz jej wpływu na patogeny bakteryjne. W poniższych celach badacze zbadają hipotezę, że odporność żywieniowa może być ewolucyjnym mechanizmem zaprojektowanym w celu ochrony noworodków przed infekcją w pierwszych krytycznych dniach życia, poprzez ograniczenie patogenności i zjadliwości tych organizmów poprzez zmniejszenie dostępności żelaza. Badacze wysuwają hipotezę, że ten mechanizm ochronny może nie zostać aktywowany u wcześniaków i noworodków z niską masą urodzeniową, narażając te dzieci na zwiększone ryzyko infekcji u noworodków.

Żelazo opiekuńcze lub bez opiekuńcze żywiciela, hemoglobina i hem we krwi mogą dostarczać patogenom bakteryjnym składników odżywczych ograniczających wzrost, w zależności od konkretnych gatunków bakterii i ich mechanizmów wchłaniania żelaza. Koewolucja bakterii z gospodarzem zaowocowała dwoma głównymi strategiami walki z odpornością pokarmową żywiciela: (1) chelatowanie żelaza z białek opiekuńczych za pomocą sideroforów oraz (2) bezpośrednie pobieranie cząsteczek hemoglobiny i hemu. Wcześniejsze badania i wstępne eksperymenty przeprowadzone przez naszą grupę, przy użyciu testów wzrostu ex vivo w surowicy dorosłych, wykazały, że każdy wzrost panelu noworodkowych bakterii chorobotwórczych zmniejsza się w odpowiedzi na zmniejszające się wysycenie transferyny i wzrasta w odpowiedzi na rosnące stężenie hemoglobiny. Ponadto badacze wykazali, że wzrost in vitro standardowych szczepów laboratoryjnych czterech ważnych przyczyn wczesnej posocznicy noworodków w krajach rozwijających się (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli i Streptococcus agalactiae) jest zmniejszony w hipoferremicznej surowicy pobranej z pełnego noworodków urodzonych w terminie między 6 a 24 godziną po urodzeniu w porównaniu z surowicą z pępowiny po urodzeniu.

W celu zbadania odporności żywieniowej noworodków i jej roli w podatności noworodków na infekcje, badacze przeprowadzą badanie obserwacyjne u noworodków urodzonych o czasie (FT), wcześniaków (PTB) i z niską masą urodzeniową (LBW) urodzonych drogami natury w Serrekunda Szpital w Gambii. Badacze w pełni scharakteryzują i określą ilościowo odporność pokarmową we wczesnym okresie noworodkowym (pytanie badawcze 1, pytanie badawcze 2 i pytanie badawcze 3), a także ocenią, w jaki sposób wpływa ona na wzrost bakterii za pomocą testów in vitro (pytanie badawcze 4). Matki zostaną zatwierdzone i zapisane przy porodzie. Próbki krwi będą pobierane raz z pępowiny iw kolejnych punktach czasowych od noworodków (patrz schemat pobierania próbek).