Jern og infeksjon: Neonatal ernæringsimmunitet (NeoInnate)

Episentrene for neonatal død over hele verden er Vest- og Sentral-Afrika, med anslagsvis 35 dødsfall per 1000 fødsler. Neonatal infeksjon er den tredje største dødsårsaken hos barn under fem år på verdensbasis og er en pågående stor global folkehelseutfordring (WHOs tusenårsmål 4). Intrauterine og neonatale infeksjoner har en høy risiko for å forårsake betydelig langsiktig nevrologisk sykelighet, og påvirker ikke bare individet, men lokalsamfunnet og nasjonal produktivitet. Nåværende forskning på neonatal sepsis i miljøer med lite ressurser er fokusert på bruk av masse perinatal antibiotikabehandling for både mødre og babyer. Antibiotikaresistens i utviklingsland øker imidlertid dramatisk, og ablasjon av det neonatale mikrobiomet har vært knyttet til langsiktige helsekonsekvenser. Nye terapeutiske løsninger er påtrengende.

Ernæringsimmunitet er prosessen der vertens medfødte immunsystem begrenser tilgjengeligheten av næringsstoffer til invaderende organismer. Jern er et essensielt mikronæringsstoff for både mikrobielle patogener og deres pattedyrverter. Endringer i tilgjengelighet og distribusjon av jern har betydelige effekter på patogenvirulens og på immunresponsen på infeksjon. Vanligvis funnet i blod, er jern og dets deler (heme) hovedsakelig sekvestrert i chaperonmolekyler (transferrin, laktoferrin, haptoglobin, hemopexin). Det langsiktige målet med vår forskning er å utvikle en antivirulens terapeutisk strategi som vil øke ernæringsimmuniteten hos nyfødte i risikogruppen, for å forbedre neonatal overlevelse, samtidig som man unngår bruk av tradisjonelle empiriske antibiotika.

I løpet av den dynamiske neonatale perioden er det betydelige endringer i sirkulasjon, oksygenering og jernhomeostase, fosteret opprettholder en høy hematokrit for å lette perfusjon in utero. I løpet av den første leveuken avtar nyfødtens hematokrit ettersom røde blodlegemer som inneholder føtalt hemoglobin brytes ned. Våre foreløpige data viser at i løpet av de første 24 timene av livet vil fullbårne nyfødte aktivt redusere den totale serumjernkonsentrasjonen og transferrinmetningen reduseres raskt fra 45 % i navlestrengsblod til ~20 % innen seks timer etter fødsel.

Foreløpig er lite kjent om ernæringsmessig immunitet hos nyfødte eller om dens innvirkning på bakterielle patogener. I målene nedenfor vil etterforskerne undersøke hypotesen om at ernæringsimmunitet kan være en evolusjonær mekanisme designet for å beskytte nyfødte mot infeksjon i løpet av de første kritiske dagene av livet, ved å begrense patogenisiteten og virulensen til disse organismene ved å redusere tilgjengeligheten av jern. Etterforskerne antar at denne beskyttelsesmekanismen kanskje ikke aktiveres hos premature og lav fødselsvekt, noe som gir disse babyene en økt risiko for nyfødtinfeksjon.

Verts chaperoned eller unchaperoned jern, hemoglobin og heme i blodet kan gi et vekstbegrensende næringsstoff til bakterielle patogener avhengig av den spesifikke bakteriearten og deres jernopptaksmekanismer. Bakteriell ko-evolusjon med verten har resultert i to hovedstrategier for å bekjempe vertens ernæringsmessige immunitet: (1) chelering av jern vekk fra chaperoneproteiner med sideroforer, og (2) direkte opptak av hemoglobin og hem-deler. Tidligere forskning og foreløpige eksperimenter utført av vår gruppe, ved bruk av ex-vivo vekstanalyser i voksenserum, har vist at veksten av et panel av neonatale patogene bakterier hver avtar som respons på redusert transferrinmetning og øker som respons på økende hemoglobinkonsentrasjon. I tillegg har etterforskerne vist at in vitro-veksten av standard laboratoriestammer av fire viktige årsaker til tidlig neonatal sepsis i utviklingsland (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli og Streptococcus agalactiae) er redusert i hypoferremisk serum samlet inn fra full termin nyfødte mellom 6-24 timer etter fødsel sammenlignet med serum fra navlestrengen ved fødsel.

I et forsøk på å studere neonatal ernæringsimmunitet og dens rolle i neonatal mottakelighet for infeksjon, vil etterforskerne gjennomføre en observasjonsstudie hos nyfødte født på Serrekunda på full termin (FT), premature (PTB) og lav fødselsvekt (LBW). Sykehus i Gambia. Undersøkerne vil fullt ut karakterisere og kvantifisere ernæringsimmunitet i den tidlige neonatale perioden (forskningsspørsmål 1, forskningsspørsmål 2 og forskningsspørsmål 3), og etterforskerne vil vurdere hvordan det påvirker bakterievekst ved hjelp av in vitro-analyser (forskningsspørsmål 4). Mødre vil bli samtykket og registrert ved levering. Blodprøver vil bli tatt en gang fra navlestrengen og ved serietidspunkter fra nyfødte (se prøvetakingsskjema).