Daratumumab et Ibrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique symptomatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) répondant aux critères établis dans les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 pour le diagnostic et le traitement de la LLC

• Nécessite un traitement pour la LLC symptomatique selon l'avis du médecin traitant tel que défini par :

  • Preuve d'insuffisance médullaire se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie (non attribuable à une anémie hémolytique auto-immune ou à une thrombocytopénie)
  • Splénomégalie massive (>= 6 cm sous le rebord costal), progressive ou symptomatique
  • Ganglions massifs (>= 10 cm) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique

  • Symptômes constitutionnels, qui comprennent l'un des éléments suivants :

    • Perte de poids involontaire de 10 % ou plus en 6 mois
    • Activité limitant la fatigue importante
    • Fièvres> = 100,5 degrés Fahrenheit (F) pendant 2 semaines ou plus sans signe d'infection
    • Sueurs nocturnes > 1 mois sans signe d'infection
• Aucune chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée antérieure pour le traitement de la LLC à l'exception de la radiothérapie loco-régionale palliative et des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3
• Plaquettes >= 30 000/mm^3
• Temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN
• Bilirubine totale =<1,5 x LSN (sauf syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN (sauf en cas d'atteinte hépatique)
• Créatinine sérique < 2,0 mg/dL OU clairance de la créatinine (Cockcroft) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception très efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant aux essais cliniques ; les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude ; pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) ou un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage ; les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude
• Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude

• Sérologie hépatite positive :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) : Patients avec une sérologie positive pour l'hépatite B définie comme une positivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps du noyau du virus de l'hépatite B (anti-HBc) ; les patients qui sont positifs pour l'anti-HBc peuvent être considérés pour inclusion dans l'étude au cas par cas s'ils sont négatifs à l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B et sont disposés à subir un test ADN du VHB en temps réel par polymérase en temps réel réaction en chaîne (PCR); les patients avec une sérologie positive peuvent être référés à un hépatologue ou un gastro-entérologue pour une surveillance et une prise en charge appropriées

    • Les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B positif (HBSAg) compatible avec une vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d., anticorps de surface du virus de l'hépatite B [anti-HBs]+, anti-HBc-) peuvent participer
    • Les patients suspectés d'avoir des études sérologiques faussement positives en raison de l'administration d'immunoglobuline IV sont potentiellement éligibles après des études PCR négatives pour l'ADN viral/acide ribonucléique (ARN) et discussion avec l'investigateur principal
  • Virus de l'hépatite C (VHC) : patients avec une sérologie positive pour l'hépatite C, sauf si l'ARN du VHC est confirmé négatif et peuvent être considérés pour inclusion dans l'étude au cas par cas (par exemple, les patients ayant une charge virale négative après un traitement spécifique au VHC)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie ou une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 28 jours auparavant ; les stéroïdes pour le contrôle des symptômes liés à la maladie sont autorisés
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation
• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie
• Transformation active de Richter
• Atteinte active connue du système nerveux central par un lymphome ou une leucémie
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents (p. ex., phenprocoumone) ; les patients peuvent être éligibles s'ils peuvent arrêter la warfarine et commencer un autre anticoagulant
• Nécessite un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves (définies comme grade 4 et/ou nécessitant l'arrêt définitif d'un traitement antérieur par anticorps) à des anticorps monoclonaux humains, humanisés, chimériques ou murins
• Une patiente enceinte ou qui allaite
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue (définie comme un volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS] < 50 % de la normale prédite), asthme persistant ou antécédents d'asthme mal contrôlé au cours des 2 dernières années (asthme intermittent contrôlé ou asthme contrôlé). l'asthme persistant léger est autorisé)
• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives autres que la LLC au cours des 3 dernières années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ ou du col de l'utérus ou du sein, d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde localisé de la peau, d'une malignité antérieure confirmée et chirurgicalement réséqué (ou traité avec d'autres modalités) à visée curative ou sans rechute pendant >= 2 ans
• Vaccination avec un vaccin vivant < 28 jours avant le début du traitement
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur avis, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu