Daratumumabe e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica sintomática

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC) que atende aos critérios estabelecidos no International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) critérios de 2008 para o diagnóstico e tratamento da LLC

• Requer terapia para LLC sintomática na opinião do médico assistente, conforme definido por:

  • Evidência de insuficiência medular manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia (não atribuível a anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia)
  • Esplenomegalia maciça (>= 6 cm abaixo da margem costal), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (>= 10 cm) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática

  • Sintomas constitucionais, que incluem qualquer um dos seguintes:

    • Perda de peso não intencional de 10% ou mais em 6 meses
    • Atividade limitante de fadiga significativa
    • Febres >= 100,5 graus Fahrenheit (F) por 2 semanas ou mais sem evidência de infecção
    • Sudorese noturna > 1 mês sem evidência de infecção
• Nenhuma quimioterapia anterior, imunoterapia ou terapia direcionada para o tratamento da LLC, com exceção de radioterapia locorregional paliativa e corticosteroides para controle dos sintomas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 30.000/mm^3
• Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Bilirrubina total = <1,5 x LSN (exceto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (a menos que devido a envolvimento do fígado)
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina (Cockcroft) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem estar praticando um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos; os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo; para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento em estudo; para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem; mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo

• Sorologia positiva para hepatite:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com sorologia positiva para hepatite B definida como positividade para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo core do vírus da hepatite B (anti-HBc); os pacientes que são positivos para anti-HBc podem ser considerados para inclusão no estudo caso a caso se forem negativos para o ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da hepatite B e estiverem dispostos a se submeter ao teste contínuo de DNA do VHB por polimerase em tempo real reação em cadeia (PCR); pacientes com sorologia positiva podem ser encaminhados a um hepatologista ou gastroenterologista para monitoramento e tratamento adequados

    • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBSAg) consistente com vacinação anterior para HBV (ou seja, anticorpo de superfície do vírus da hepatite B [anti-HBs]+, anti-HBc-) podem participar
    • Pacientes com suspeita de estudos sorológicos falsos positivos devido à administração de imunoglobulina IV são potencialmente elegíveis após estudos de PCR negativos para DNA viral/ácido ribonucléico (RNA) e discussão com o investigador principal
  • Vírus da hepatite C (HCV): Pacientes com sorologia positiva para hepatite C, a menos que o RNA do HCV seja confirmado negativo e podem ser considerados para inclusão no estudo caso a caso (por exemplo, pacientes com carga viral negativa após tratamento específico para HCV)

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou terapia experimental 28 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 28 dias antes; esteróides para controle de sintomas relacionados à doença são permitidos
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia
• Transformação de Richter ativo
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central por linfoma ou leucemia
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumon); os pacientes podem ser elegíveis se puderem ser retirados da varfarina e iniciados com um anticoagulante alternativo
• Requer tratamento crônico com fortes inibidores de CYP3A
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves (definidas como grau 4 e/ou exigindo descontinuação permanente da terapia anterior com anticorpos) a anticorpos monoclonais humanos, humanizados, quiméricos ou murinos
• Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida (definida como um volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] < 50% do normal previsto), asma persistente ou história de asma mal controlada nos últimos 2 anos (asma intermitente controlada ou controlada asma persistente leve é ​​permitida)
• História de outras doenças malignas ativas além da LLC nos últimos 3 anos anteriores à entrada no estudo, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado ou do colo do útero ou da mama, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular localizado da pele, malignidade prévia confirmada e cirurgicamente ressecados (ou tratados com outras modalidades) com intenção curativa ou sem recidiva por >= 2 anos
• Vacinação com vacina viva < 28 dias antes do início do tratamento
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador opinião, pode comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido