Daratumumab e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica sintomatica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di leucemia linfocitica cronica (LLC) che soddisfa i criteri stabiliti nell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 per la diagnosi e il trattamento della LLC

• Richiede terapia per LLC sintomatica secondo il parere del medico curante come definito da:

  • Evidenza di insufficienza midollare come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia (non attribuibile ad anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia)
  • Splenomegalia massiccia (>= 6 cm sotto il margine costale), progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (>= 10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica

  • Sintomi costituzionali, che includono uno dei seguenti:

    • Perdita di peso non intenzionale del 10% o più entro 6 mesi
    • Attività significativa di limitazione della fatica
    • Febbre >= 100,5 gradi Fahrenheit (F) per 2 settimane o più senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne > 1 mese senza evidenza di infezione
• Nessuna precedente chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata per il trattamento della CLL ad eccezione della radioterapia palliativa loco-regionale e dei corticosteroidi per il controllo dei sintomi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Piastrine >= 30.000/mm^3
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• Bilirubina totale = <1,5 x ULN (eccetto la sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x ULN (a meno che non sia dovuto a coinvolgimento epatico)
• Creatinina sierica < 2,0 mg/dL O clearance della creatinina (Cockcroft) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici; gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio; per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening; le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio

• Sierologia dell'epatite positiva:

  • Virus dell'epatite B (HBV): pazienti con sierologia positiva per l'epatite B definita come positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core del virus dell'epatite B (anti-HBc); i pazienti che sono positivi per l'anti-HBc possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio caso per caso se sono negativi all'acido desossiribonucleico (DNA) virale dell'epatite B e sono disposti a sottoporsi a test del DNA dell'HBV in tempo reale mediante polimerasi in tempo reale reazione a catena (PCR); i pazienti con sierologia positiva possono essere indirizzati a un epatologo o gastroenterologo per un monitoraggio e una gestione appropriati

    • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBSAg) coerente con la precedente vaccinazione contro l'HBV (cioè, anticorpo di superficie del virus dell'epatite B [anti-HBs]+, anti-HBc-) possono partecipare
    • I pazienti sospettati di avere studi sierologici falsi positivi a causa della somministrazione di immunoglobuline EV sono potenzialmente idonei dopo studi PCR negativi per DNA virale/acido ribonucleico (RNA) e discussione con il ricercatore principale
  • Virus dell'epatite C (HCV): pazienti con sierologia positiva per l'epatite C, a meno che l'HCV RNA non sia confermato negativo e possano essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio caso per caso (ad esempio, pazienti con carica virale negativa dopo trattamento specifico per l'HCV)

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 28 giorni prima; sono consentiti steroidi per il controllo dei sintomi correlati alla malattia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia
• Trasformazione attiva di Richter
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale da linfoma o leucemia
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone); i pazienti possono essere idonei se possono essere sospesi dal warfarin e iniziare con un anticoagulante alternativo
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A
• Infezione nota con il virus del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche gravi (definite di grado 4 e/o che richiedono l'interruzione permanente della precedente terapia anticorpale) ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati, chimerici o murini
• Paziente donna in stato di gravidanza o allattamento
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota (definita come volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 50% del valore normale previsto), asma persistente o anamnesi di asma scarsamente controllata negli ultimi 2 anni (asma intermittente controllata o asma lieve persistente è consentita)
• Storia di altri tumori maligni attivi diversi dalla CLL negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato o della cervice uterina o della mammella, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, precedente tumore maligno confermato e chirurgicamente resecato (o trattato con altre modalità) con intento curativo o senza recidiva per >= 2 anni
• Vaccinazione con un vaccino vivo < 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'investigatore parere, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio