Daratumumab en Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met symptomatische chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van chronische lymfatische leukemie (CLL) die voldoet aan de criteria die zijn vastgesteld in de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2008 voor de diagnose en behandeling van CLL

• Behandeling vereist voor symptomatische CLL naar de mening van de behandelend arts zoals gedefinieerd door:

  • Bewijs van mergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie (niet toe te schrijven aan auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie)
  • Massieve (>= 6 cm onder de ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (>= 10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie

  • Constitutionele symptomen, waaronder een van de volgende:

    • Onbedoeld gewichtsverlies van 10% of meer binnen 6 maanden
    • Aanzienlijke vermoeidheidsbeperkende activiteit
    • Koorts >= 100,5 graden Fahrenheit (F) gedurende 2 weken of langer zonder bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten > 1 maand zonder tekenen van infectie
• Geen eerdere chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie voor de behandeling van CLL, met uitzondering van palliatieve locoregionale radiotherapie en corticosteroïden voor symptoomcontrole
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
• Bloedplaatjes >= 30.000/mm^3
• Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN
• Totaal bilirubine =<1,5 x ULN (behalve syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN (tenzij door betrokkenheid van de lever)
• Serumcreatinine < 2,0 mg/dL OF creatinineklaring (Cockcroft) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken; mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren; voor vrouwen gelden deze beperkingen gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; voor mannen gelden deze beperkingen gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum (bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]) of urine hebben bij de screening; vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
• Ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten ondertekenen) een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en dat zij bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek

• Positieve hepatitis-serologie:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met positieve serologie voor hepatitis B gedefinieerd als positiviteit voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-virus kernantilichaam (anti-HBc); patiënten die positief zijn voor anti-HBc kunnen van geval tot geval in aanmerking komen voor opname in het onderzoek als ze hepatitis B-viraal deoxyribonucleïnezuur (DNA)-negatief zijn en bereid zijn om doorlopende HBV-DNA-testen door middel van real-time polymerase te ondergaan kettingreactie (PCR); patiënten met positieve serologie kunnen worden doorverwezen naar een hepatoloog of gastro-enteroloog voor passende monitoring en behandeling

    • Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBSAg) in overeenstemming met eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-virus-oppervlakte-antilichaam [anti-HBs]+, anti-HBc-) mogen deelnemen
    • Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze vals-positieve serologische onderzoeken hebben vanwege intraveneuze toediening van immunoglobuline, komen mogelijk in aanmerking na negatieve PCR-onderzoeken voor viraal DNA/ribonucleïnezuur (RNA) en overleg met de hoofdonderzoeker
  • Hepatitis C-virus (HCV): Patiënten met positieve hepatitis C-serologie, tenzij bevestigd wordt dat HCV-RNA negatief is en van geval tot geval kan worden overwogen om deel te nemen aan het onderzoek (bijv. patiënten met een negatieve virale belasting na HCV-specifieke behandeling).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 28 dagen eerder zijn toegediend; steroïden voor de bestrijding van ziektegerelateerde symptomen zijn toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie
• Actieve transformatie van Richter
• Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom of leukemie
• Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon); patiënten kunnen in aanmerking komen als ze warfarine kunnen stoppen en kunnen beginnen met een alternatief antistollingsmiddel
• Vereist chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association
• Voorgeschiedenis van ernstige (gedefinieerd als graad 4 en/of waarvoor permanente stopzetting van eerdere antilichaamtherapie nodig is) allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen
• Een vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) (gedefinieerd als een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] < 50% van de voorspelde normaalwaarde), aanhoudend astma of een voorgeschiedenis van slecht onder controle gehouden astma in de afgelopen 2 jaar (gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde persisterende astma is toegestaan)
• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten dan CLL in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom of de cervix uteri of borst-, basaalcel- of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, eerdere maligniteit bevestigd en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling of zonder terugval gedurende >= 2 jaar
• Vaccinatie met een levend vaccin < 28 dagen voor aanvang van de behandeling
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die volgens de onderzoeker mening, kan de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar brengen