Daratumumab e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica sintomática

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC) que cumple con los criterios establecidos en el Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL) de 2008 para el diagnóstico y tratamiento de la LLC

• Requiere tratamiento para la LLC sintomática según la opinión del médico tratante según lo definido por:

  • Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (no atribuible a anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia)
  • Esplenomegalia masiva (>= 6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática
  • Ganglios masivos (>= 10 cm) o linfadenopatía progresiva o sintomática

  • Síntomas constitucionales, que incluyen cualquiera de los siguientes:

    • Pérdida de peso involuntaria del 10% o más dentro de los 6 meses
    • Actividad significativa limitante de la fatiga
    • Fiebre >= 100.5 grados Fahrenheit (F) durante 2 semanas o más sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos > 1 mes sin evidencia de infección
• Sin quimioterapia previa, inmunoterapia o terapia dirigida para el tratamiento de la LLC, con la excepción de la radioterapia locorregional paliativa y los corticosteroides para el control de los síntomas.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 30,000/mm^3
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• Bilirrubina total =<1,5 x ULN (excepto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN (a menos que se deba a compromiso hepático)
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina (Cockcroft) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos; los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio; para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio; para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección; las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

• Serología de hepatitis positiva:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): Pacientes con serología positiva para la hepatitis B definida como positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (anti-HBc); los pacientes que son positivos para anti-HBc pueden ser considerados para su inclusión en el estudio caso por caso si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral de la hepatitis B y están dispuestos a someterse a pruebas continuas de ADN del VHB mediante polimerasa en tiempo real reacción en cadena (PCR); los pacientes con serología positiva pueden ser derivados a un hepatólogo o gastroenterólogo para un seguimiento y manejo adecuados

    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAg) consistente con una vacunación previa contra el VHB (es decir, anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B [anti-HBs]+, anti-HBc-) pueden participar
    • Los pacientes sospechosos de tener estudios serológicos falsos positivos debido a la administración de inmunoglobulina IV son potencialmente elegibles después de estudios de PCR negativos para ADN viral/ácido ribonucleico (ARN) y discusión con el investigador principal
  • Virus de la hepatitis C (VHC): pacientes con serología de hepatitis C positiva a menos que se confirme que el ARN del VHC es negativo y se puede considerar su inclusión en el estudio caso por caso (p. ej., pacientes con carga viral negativa después del tratamiento específico contra el VHC)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 28 días antes; se permiten los esteroides para el control de los síntomas relacionados con la enfermedad
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia
• Transformación de Richter activa
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central por linfoma o leucemia
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon); los pacientes pueden ser elegibles si se les puede retirar la warfarina y comenzar con un anticoagulante alternativo
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves (definidas como de grado 4 y/o que requieren la interrupción permanente de la terapia con anticuerpos anterior) a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados, quiméricos o murinos
• Una paciente mujer que está embarazada o amamantando
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida (definida como un volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] < 50 % del normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma mal controlada en los últimos 2 años (asma intermitente controlada o asma controlada). se permite el asma leve persistente)
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas distintas de la LLC en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma in situ tratado adecuadamente o del cuello uterino o mama, carcinoma de células basales o de células escamosas localizado de la piel, malignidad previa confirmada y quirúrgicamente resecado (o tratado con otras modalidades) con intención curativa o sin recidiva durante >= 2 años
• Vacunación con una vacuna viva < 28 días antes del inicio del tratamiento
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, opinión, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, o poner los resultados del estudio en riesgo indebido