Daratumumab a ibrutinib v léčbě pacientů se symptomatickou chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika chronické lymfocytární leukémie (CLL) splňující kritéria stanovená v Mezinárodním semináři o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008 kritéria pro diagnostiku a léčbu CLL

• Vyžaduje léčbu symptomatické CLL podle názoru ošetřujícího lékaře, jak je definováno:

  • Důkaz selhání kostní dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie (nepřisuzované autoimunitní hemolytické anémii nebo trombocytopenii)
  • Masivní (>= 6 cm pod žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (>= 10 cm) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie

  • Konstituční příznaky, které zahrnují některý z následujících:

    • Neúmyslná ztráta hmotnosti o 10 % nebo více během 6 měsíců
    • Významná aktivita omezující únavu
    • Horečky >= 100,5 stupňů Fahrenheita (F) po dobu 2 týdnů nebo déle bez známek infekce
    • Noční pocení > 1 měsíc bez známek infekce
• Žádná předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie pro léčbu CLL s výjimkou paliativní lokoregionální radioterapie a kortikosteroidů pro kontrolu symptomů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Krevní destičky >= 30 000/mm^3
• Protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN
• Celkový bilirubin =<1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN (pokud není způsobeno postižením jater)
• Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl NEBO clearance kreatininu (Cockcroft) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií; muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po ní; pro ženy platí tato omezení 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku; pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]) nebo v moči; ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit

• Pozitivní sérologie hepatitidy:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivní sérologií na hepatitidu B definovanou jako pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku viru hepatitidy B (anti-HBc); pacienti, kteří jsou pozitivní na anti-HBc, mohou být zváženi pro zařazení do studie případ od případu, pokud jsou negativní na virovou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) hepatitidy B a jsou ochotni podstoupit průběžné testování HBV DNA polymerázou v reálném čase řetězová reakce (PCR); pacienti s pozitivní sérologií mohou být odesláni k hepatologovi nebo gastroenterologovi za účelem vhodného sledování a léčby

    • Mohou se zúčastnit pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBSAg) v souladu s předchozím očkováním proti HBV (tj. povrchová protilátka viru hepatitidy B [anti-HBs]+, anti-HBc-).
    • Pacienti s podezřením na falešně pozitivní sérologické studie z důvodu IV podání imunoglobulinu jsou potenciálně způsobilí po negativních PCR studiích na virovou DNA/ribonukleovou kyselinu (RNA) a po diskusi s hlavním zkoušejícím
  • Virus hepatitidy C (HCV): Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy C, pokud není HCV RNA potvrzena jako negativní a mohou být případ od případu zváženi zařazení do studie (např. pacienti s negativní virovou zátěží po léčbě specifické pro HCV)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii, radioterapii nebo testovanou terapii během 28 dnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 28 dny; steroidy pro kontrolu symptomů souvisejících s onemocněním jsou povoleny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie
• Aktivní Richterova transformace
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému lymfomem nebo leukémií
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon); pacienti mohou být způsobilí, pokud jim bude možné vysadit warfarin a zahájit léčbu alternativním antikoagulantem
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze (definované jako stupeň 4 a/nebo vyžadující trvalé ukončení předchozí terapie protilátkami)
• Pacientka, která je těhotná nebo kojí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) (definovaná jako objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] < 50 % předpokládaného normálu), perzistující astma nebo anamnéza špatně kontrolovaného astmatu během posledních 2 let (kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma je povoleno)
• Anamnéza jiných aktivních malignit jiných než CLL během posledních 3 let před vstupem do studie, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu nebo děložního čípku nebo prsu, bazaliomu nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže, předchozí malignita potvrzená a chirurgicky resekci (nebo léčeni jinými modalitami) s kurativním záměrem nebo bez relapsu po dobu >= 2 let
• Očkování živou vakcínou < 28 dní před zahájením léčby
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která podle vyšetřovatele názoru, mohla by ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku