Даратумумаб и ибрутиниб в лечении пациентов с симптоматическим хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), соответствующий критериям, установленным на Международном семинаре по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г., критериям диагностики и лечения ХЛЛ

• Требуется терапия симптоматического ХЛЛ по мнению лечащего врача, как это определяется:

  • Признаки недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении (не связанной с аутоиммунной гемолитической анемией или тромбоцитопенией)
  • Массивная (>= 6 см ниже края реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (>= 10 см) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия

  • Конституциональные симптомы, которые включают любое из следующего:

    • Непреднамеренная потеря веса на 10% и более в течение 6 месяцев.
    • Значительная активность, ограничивающая усталость
    • Лихорадка >= 100,5 градусов по Фаренгейту (F) в течение 2 недель или более без признаков инфекции
    • Ночная потливость > 1 месяца без признаков инфекции
• Отсутствие предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или таргетной терапии для лечения ХЛЛ, за исключением паллиативной локо-регионарной лучевой терапии и кортикостероидов для контроля симптомов
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 30 000/мм^3
• Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Общий билирубин = <1,5 x ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (за исключением случаев поражения печени)
• Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина (Cockcroft) >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических испытаниях; мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования; для женщин эти ограничения действуют в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата; для мужчин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) или мочи при скрининге; женщины, которые беременны или кормят грудью, не подходят для этого исследования
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.

• Положительная серология гепатита:

  • Вирус гепатита В (HBV): пациенты с положительной серологией на гепатит B, определяемой как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или ядерное антитело вируса гепатита B (анти-HBc); пациенты с положительным результатом на анти-HBc могут быть рассмотрены для включения в исследование в каждом конкретном случае, если они являются отрицательными по дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) вируса гепатита В и готовы пройти постоянное тестирование ДНК ВГВ с помощью полимеразы в реальном времени. цепная реакция (ПЦР); пациенты с положительной серологией могут быть направлены к гепатологу или гастроэнтерологу для соответствующего наблюдения и лечения.

    • Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBSAg), соответствующие предшествующей вакцинации против ВГВ (т. е. поверхностные антитела к вирусу гепатита В [анти-HBs]+, анти-HBc-), могут участвовать
    • Пациенты с подозрением на ложноположительные серологические исследования из-за внутривенного введения иммуноглобулина потенциально подходят после отрицательных результатов ПЦР-тестов на вирусную ДНК/рибонуклеиновую кислоту (РНК) и обсуждения с главным исследователем.
  • Вирус гепатита С (ВГС): пациенты с положительной серологической картиной гепатита С, если РНК ВГС не подтверждена как отрицательная, и могут быть рассмотрены для включения в исследование в каждом конкретном случае (например, пациенты с отрицательной вирусной нагрузкой после лечения, специфичного для ВГС).

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или экспериментальную терапию в течение 28 дней до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 28 дней до этого; стероиды для контроля симптомов, связанных с заболеванием, разрешены
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до рандомизации
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения
• Активная трансформация Рихтера
• Известное активное поражение центральной нервной системы лимфомой или лейкемией
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном); пациенты могут иметь право на участие, если они могут отменить варфарин и начать прием альтернативного антикоагулянта.
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами CYP3A.
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на человеческие, гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе (определяемые как степень 4 и/или требующие постоянного прекращения предшествующей терапии антителами)
• Беременная или кормящая женщина
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) (определяемое как объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] < 50% от ожидаемого нормального), персистирующая астма или плохо контролируемая астма в анамнезе в течение последних 2 лет (контролируемая перемежающаяся астма или контролируемая допускается легкая персистирующая астма)
• Наличие в анамнезе других активных злокачественных новообразований, отличных от ХЛЛ, в течение последних 3 лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченной карциномы in situ или шейки матки или молочной железы, базально-клеточного или локализованного плоскоклеточного рака кожи, предыдущее злокачественное новообразование подтверждено хирургическим путем. резекция (или лечение другими методами) с лечебной целью или без рецидива в течение >= 2 лет
• Вакцинация живой вакциной < 28 дней до начала лечения
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, мнению, может поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул ибрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.