Daratumumab i ibrutynib w leczeniu pacjentów z objawową przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) spełniające kryteria określone w International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 kryteria rozpoznawania i leczenia PBL

• Wymaga leczenia objawowej PBL w opinii lekarza prowadzącego zgodnie z definicją:

  • Dowody na niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości (nie związanej z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną lub małopłytkowością)
  • Masywna (>= 6 cm poniżej brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (>= 10 cm) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia

  • Objawy konstytucyjne, które obejmują którekolwiek z poniższych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała o 10% lub więcej w ciągu 6 miesięcy
    • Znaczące działanie ograniczające zmęczenie
    • Gorączka >= 100,5 stopnia Fahrenheita (F) przez 2 tygodnie lub dłużej bez oznak infekcji
    • Nocne poty > 1 miesiąc bez objawów infekcji
• Brak wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub terapii celowanej w leczeniu CLL, z wyjątkiem paliatywnej miejscowej radioterapii i kortykosteroidów w celu opanowania objawów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Płytki >= 30 000/mm^3
• Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN
• Bilirubina całkowita =<1,5 x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (chyba że jest to spowodowane zajęciem wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl LUB klirens kreatyniny (Cockcroft) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania, zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u uczestników badań klinicznych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po badaniu; w przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; w przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) lub testu ciążowego z moczu; kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu

• Dodatnia serologia zapalenia wątroby:

  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV): Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zdefiniowanym jako dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc); pacjentów z dodatnim wynikiem anty-HBc można rozważyć włączenie do badania na podstawie indywidualnych przypadków, jeśli nie mają DNA kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B i wyrażają chęć poddania się ciągłym testom HBV DNA za pomocą polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja łańcuchowa (PCR); pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym mogą zostać skierowani do hepatologa lub gastroenterologa w celu odpowiedniego monitorowania i leczenia

    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBSAg) zgodnego z wcześniejszym szczepieniem przeciwko HBV (tj. przeciwciał powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]+, anty-HBc-) mogą uczestniczyć
    • Pacjenci, u których podejrzewa się fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych z powodu dożylnego podania immunoglobulin, są potencjalnie kwalifikowani po ujemnych wynikach badań PCR na obecność wirusowego DNA/kwasu rybonukleinowego (RNA) i dyskusji z głównym badaczem
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych zapalenia wątroby typu C, chyba że potwierdzono, że RNA HCV jest ujemny i można rozważyć włączenie do badania w indywidualnych przypadkach (np. pacjenci z ujemnym mianem wirusa po leczeniu specyficznym dla HCV)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię, radioterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 28 dni wcześniej; dozwolone są sterydy do kontrolowania objawów związanych z chorobą
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość
• Aktywna transformacja Richtera
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka lub białaczkę
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem); pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli można odstawić warfarynę i rozpocząć leczenie alternatywnym antykoagulantem
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A
• Znane zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV).
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasa 4 (ciężka) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na ludzkie, humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne w wywiadzie
• Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Rozpoznana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (zdefiniowana jako natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] < 50% wartości należnej), astma przewlekła lub źle kontrolowana astma w ciągu ostatnich 2 lat (kontrolowana astma przerywana lub kontrolowana astma dozwolona jest łagodna uporczywa astma)
• Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych innych niż PBL w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ lub szyjki macicy lub piersi, raka podstawnokomórkowego lub zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry, wcześniejszy nowotwór złośliwy potwierdzony i chirurgicznie resekcja (lub leczenie innymi sposobami) z zamiarem wyleczenia lub bez nawrotów przez >= 2 lata
• Szczepienie żywą szczepionką < 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza opinii, mogłoby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko