Daratumumab og Ibrutinib til behandling af patienter med symptomatisk kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), der opfylder kriterierne fastsat i den internationale workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2008 kriterier for diagnosticering og behandling af CLL

• Kræver terapi for symptomatisk CLL efter den behandlende læges vurdering som defineret af:

  • Tegn på marvsvigt som manifesteret ved udvikling eller forværring af anæmi eller trombocytopeni (ikke tilskrives autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni)
  • Massiv (>= 6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati

  • Konstitutionelle symptomer, som omfatter et af følgende:

    • Utilsigtet vægttab på 10 % eller mere inden for 6 måneder
    • Betydelig træthedsbegrænsende aktivitet
    • Feber >= 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uger eller mere uden tegn på infektion
    • Nattesved > 1 måned uden tegn på infektion
• Ingen forudgående kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi til behandling af CLL med undtagelse af palliativ lokoregional strålebehandling og kortikosteroider til symptomkontrol
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplader >= 30.000/mm^3
• Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Total bilirubin =<1,5 x ULN (undtagen Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (medmindre det skyldes leverpåvirkning)
• Serumkreatinin < 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance (Cockcroft) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg; mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen; for kvinder gælder disse begrænsninger i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; for mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) eller en uringraviditetstest ved screening; kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen

• Positiv hepatitis serologi:

  • Hepatitis B virus (HBV): Patienter med positiv serologi for hepatitis B defineret som positivitet for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B virus kerneantistof (anti-HBc); patienter, der er positive for anti-HBc, kan overvejes at blive inkluderet i undersøgelsen fra sag til sag, hvis de er hepatitis B viral deoxyribonukleinsyre (DNA) negative og er villige til at gennemgå igangværende HBV DNA-test ved hjælp af real-time polymerase kædereaktion (PCR); patienter med positiv serologi kan henvises til en hepatolog eller gastroenterolog for passende overvågning og behandling

    • Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBSAg) i overensstemmelse med tidligere vaccination mod HBV (dvs. hepatitis B-virus overfladeantistof [anti-HBs]+, anti-HBc-) kan deltage
    • Patienter, der mistænkes for at have falsk positive serologiske undersøgelser på grund af IV-immunoglobulin-administration, er potentielt kvalificerede efter negative PCR-undersøgelser for viralt DNA/ribonukleinsyre (RNA) og diskussion med den primære investigator
  • Hepatitis C-virus (HCV): Patienter med positiv hepatitis C-serologi, medmindre HCV-RNA er bekræftet negativt og kan overvejes at inkludere i undersøgelsen fra sag til sag (f.eks. patienter med negativ viral belastning efter HCV-specifik behandling)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller undersøgelsesterapi inden for 28 dage før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 28 dage tidligere; steroider til kontrol af sygdomsrelaterede symptomer er tilladt
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før randomisering
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni
• Aktiv Richters transformation
• Kendt aktiv involvering af centralnervesystemet ved lymfom eller leukæmi
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon); patienter kan være berettigede, hvis de kan tages fra warfarin og startes på et alternativt antikoagulant
• Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere
• Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) virus
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikation
• Anamnese med alvorlige (defineret som grad 4 og/eller kræver permanent seponering af tidligere antistofbehandling) allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer
• En kvindelig patient, der er gravid eller ammer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (defineret som et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] < 50 % af forventet normal), vedvarende astma eller en historie med dårligt kontrolleret astma inden for de sidste 2 år (kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma er tilladt)
• Anamnese med andre aktive maligne sygdomme end CLL inden for de seneste 3 år forud for studiestart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom eller cervix uteri eller bryst, basalcelle eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden, tidligere malignitet bekræftet og kirurgisk resekteret (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensigt eller uden tilbagefald i >= 2 år
• Vaccination med en levende vaccine < 28 dage før behandlingsstart
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som hos efterforskeren udtalelse, kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko