Complications cardiovasculaires du traitement par carfilzomib

Il s'agit d'une étude observationnelle, non interventionnelle et prospective. Les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieure et qui reçoivent du carfilzomib avec de la dexaméthasone selon la dose et le calendrier approuvés seront inclus dans cette étude observationnelle. Aucune intervention thérapeutique spécifique liée à l'étude ne sera effectuée. Aucun préjudice ou avantage spécifique n'est attendu en raison des investigations de l'étude.

Objectifs et but : La présente étude évaluera les patients atteints de myélome multiple recevant le carfilzomib (CFZ), un inhibiteur du protéasome, afin d'étudier, in vivo, un large éventail d'indices d'athérosclérose humaine, des facteurs de risque cardiovasculaire à l'athérosclérose subclinique à plusieurs stades successifs de un modèle humain dans des conditions d'inhibition globale de l'UPS, et en corrélation avec les complications cardiovasculaires associées au traitement par le carfilzomib, chez les patients recevant du carfilzomib avec de la dexaméthasone.

Objectif principal : Étudier les complications cardiovasculaires et le rôle de l'inhibition de l'UPS sur l'athéromatose, la fonction vasculaire et l'inflammation, chez les patients atteints d'un myélome récidivant ou réfractaire qui reçoivent du carfilzomib et de la dexaméthasone.

Objectif(s) secondaire(s) : Décrire l'importance clinique de la toxicité du carfilzomib dans les paramètres hémodynamiques et la fonction et la structure vasculaires chez l'homme

Durée de l'étude : les patients recevront un traitement jusqu'à la progression de la maladie ou selon la décision du médecin concernant l'intérêt supérieur du patient et selon les indications approuvées. La régularisation de l'étude et la collecte des données seront achevées dans deux ans. L'étude peut être interrompue pour n'importe quelle raison et à tout moment par le commanditaire.

Population : L'étude inclura des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieure (2) et qui, selon la décision des médecins, sont traités par carfilzomib dexaméthasone dans l'indication, les doses et le calendrier approuvés. En bref, les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire, l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2, au moins un traitement antérieur, seront inclus.

Traitement par carfilzomib : selon les indications approuvées, les patients recevront du carfilzomib à une dose de 20 mg/m2 les jours 1 et 2 du cycle 1 ; puis à une dose de 56 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 30 min, les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16. La dexaméthasone (40 mg IV) sera administrée 24 à 48 heures avant la première perfusion de CFZ afin d'évaluer les effets vasculaires individuels de chaque médicament séparément ; par la suite, la dexaméthasone sera administrée par voie IV à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16, et par voie orale les jours 22 et 23 d'un cycle de 28 jours. La justification de l'utilisation de ces doses est basée sur les résultats de l'étude ENDEAVOR et sur les indications et la posologie approuvées de KYPROLIS. Une hydratation intraveineuse (250-500 mL avant et après l'administration de la dose) sera administrée au cours du cycle 1 et à la discrétion de l'investigateur par la suite.

Taille de l'échantillon : Il s'agit d'une étude observationnelle avec une conception non interventionnelle. Le calcul de la taille de l'échantillon est effectué sur la base de données antérieures indiquant qu'au moins 2 % de différence absolue dans la dilatation médiée par le flux (FMD) (correspondant à une différence relative de 20 à 30 %) est considérée comme significative et cliniquement pertinente. L'hypothèse nulle étant que la thérapie CFZ/Dex est associée à une différence relative <10 % dans la fièvre aphteuse et l'hypothèse alternative étant qu'une différence ≥ 30 % est considérée comme significative, et avec un a = 0,05, un échantillon de 40 patients est requis pour 90 % de puissance de détection de ces différences (tous les tests sont bilatéraux). Un taux d'abandon de 15 % est supposé. Un nombre total de 46 patients est ainsi calculé pour être enrôlé.

Paramètres étudiés Enregistrement des antécédents : un historique détaillé sera obtenu pour chaque sujet et tous les facteurs de risque possibles qui pourraient être associés à un risque accru d'événements indésirables cardiaques et vasculaires, y compris un examen clinique approfondi ainsi qu'un ECG et une échocardiographie cardiaque pour s'assurer que chaque patient a un fraction d'éjection ≥ 40 % étant ainsi éligible à l'inscription.

Évaluation de la rigidité artérielle : Rigidité artérielle dans l'aorte par mesure de la vitesse de l'onde de pouls (PWV).

Pressions sanguines centrales et ondes réfléchies dans l'aorte : une estimation non invasive des formes d'onde de la pression aortique et des ondes réfléchies par analyse des ondes de pouls (PWA) sera effectuée. Les indices suivants sont mesurés : a. index d'augmentation (AI, pourcentage) normalisé pour la fréquence cardiaque de 75 bpm, exprimé en pourcentage de la pression pulsée aortique, b. pressions systolique et diastolique centrale (cBP), c. temps jusqu'au début de l'onde réfléchie (en millisecondes) et d. amplification de la pression artérielle calculée comme le rapport entre la pression différentielle périphérique et la pression différentielle centrale.

Fonction endothéliale par mesure par ultrasons de la dilatation médiée par le flux (FMD) dépendante de l'endothélium : la fonction endothéliale sera évaluée par dilatation médiée par le flux (FMD)

Épaisseur intima-média carotidienne et fémorale (IMT) : L'épaisseur intima-média carotidienne (ccIMT) sera mesurée à 1,0 cm distal de la carotide commune proximale à la bifurcation. L'IMT fémorale (fIMT) sera mesurée de chaque côté, en scannant un segment artériel de 1 cm de long proximal à la bifurcation fémorale, défini comme le segment de l'artère fémorale commune et la valeur moyenne de l'IMT de la paroi éloignée sera estimée.

Cheville Brachial Index (ABI) : L'ABI est un test de diagnostic simple et non invasif pour la maladie artérielle périphérique (MAP) des membres inférieurs avec une validité élevée du test pour la sténose ≥ 50 % dans les artères des jambes (sensibilité ≈ 95 % et spécificité ≈ 100 %).

Toutes les mesures vasculaires mentionnées ci-dessus seront effectuées à chaque instant, c'est-à-dire au départ et aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 du cycle 1 et aux jours 1, 2 du cycle 2 et 3 avant et 2 heures après administration de médicaments. L'échographie en mode B des artères carotides et fémorales ne sera effectuée qu'au départ. Au cycle 6, toutes les mesures vasculaires seront répétées pour évaluer l'effet chronique de l'inhibition du protéasome sur la fonction vasculaire et l'athérosclérose.

Surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heures : les patients verront leur tension artérielle surveillée pendant 24 heures au cours du 1er jour des cycles 1, 2, 3 et 6.

Échographie cardiaque : les participants à l'étude subiront un examen échocardiographique de base avant le début du traitement.

Étude de l'activité du protéasome : Afin d'examiner les effets moléculaires et cellulaires des inhibiteurs thérapeutiques dans les cellules sanguines des patients atteints de MM, nous procéderons à l'isolement des globules rouges (GR) et des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Les échantillons de sang qui seront utilisés dans cette recherche seront prélevés entre des moments précis de l'administration thérapeutique des inhibiteurs du protéasome. Le premier jour du traitement (pas d'administration de médicament) sera utilisé comme point de contrôle.