Complicanze cardiovascolari del trattamento con carfilzomib

Questo è uno studio osservazionale, non interventistico e prospettico. I pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia e che ricevono carfilzomib con desametasone secondo la dose e il programma approvati saranno inclusi in questo studio osservazionale. Non verrà eseguito alcun intervento di trattamento specifico relativo allo studio. Non sono previsti danni o benefici specifici a causa delle indagini di studio.

Obiettivi e scopo: Il presente studio valuterà i pazienti con mieloma multiplo che ricevono l'inibitore del proteasoma carfilzomib (CFZ), al fine di indagare, in vivo, un ampio spettro di indici di aterosclerosi umana, dai fattori di rischio cardiovascolare all'aterosclerosi subclinica in più fasi successive in un modello umano in condizioni di inibizione globale dell'UPS, e correlare con complicanze cardiovascolari associate alla terapia con carfilzomib, in pazienti trattati con carfilzomib con desametasone.

Obiettivo primario: indagare le complicanze cardiovascolari e il ruolo dell'inibizione dell'UPS su ateromatosi e funzione vascolare e infiammazione, in pazienti con mieloma recidivante o refrattario che stanno ricevendo carfilzomib e desametasone.

Obiettivi secondari: delineare il significato clinico della tossicità del carfilzomib nei parametri emodinamici e nella funzione e struttura vascolare nell'uomo

Durata dello studio: I pazienti riceveranno la terapia fino alla progressione della malattia o secondo la decisione del medico in merito al miglior interesse del paziente e secondo le indicazioni approvate. La maturazione dello studio e la raccolta dei dati saranno completate in due anni. Lo studio può essere interrotto per qualsiasi motivo e in qualsiasi momento dallo Sponsor.

Popolazione: lo studio includerà pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia (2) e che, secondo la decisione dei medici, sono trattati con carfilzomib desametasone nelle indicazioni, dosi e programma approvati. In breve, saranno inclusi pazienti di età pari o superiore a 18 anni con mieloma multiplo recidivato o refrattario, performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 2, almeno un trattamento precedente.

Trattamento con carfilzomib: secondo le indicazioni approvate, i pazienti riceveranno carfilzomib alla dose di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; e successivamente alla dose di 56 mg/m2, in infusione endovenosa di 30 minuti, nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16. Il desametasone (40 mg EV) verrà somministrato 24-48 ore prima della prima infusione di CFZ al fine di valutare separatamente gli effetti vascolari individuali di ciascun farmaco; successivamente il desametasone verrà somministrato EV alla dose di 20 mg nei giorni 1,2,8,9,15 e 16 e per via orale nei giorni 22 e 23 di un ciclo di 28 giorni. Il razionale per l'utilizzo di queste dosi si basa sui risultati dello studio ENDEAVOR e sulle indicazioni approvate e sul dosaggio di KYPROLIS. L'idratazione per via endovenosa (250-500 ml prima e dopo la somministrazione della dose) verrà somministrata durante il ciclo 1 e successivamente a discrezione dello sperimentatore.

Dimensione del campione: questo è uno studio osservazionale con disegno non interventistico. Il calcolo della dimensione del campione viene effettuato sulla base di dati precedenti che indicano che almeno il 2% di differenza assoluta nella dilatazione mediata dal flusso (FMD) (corrispondente al 20-30% di differenza relativa) è considerata significativa e clinicamente rilevante. Con l'ipotesi nulla che la terapia CFZ/Dex sia associata a una differenza relativa <10% nell'afta epizootica e l'ipotesi alternativa che una differenza ≥30% sia considerata significativa e con a=0,05, è richiesto un campione di 40 pazienti per una potenza del 90% di rilevamento di queste differenze (tutti i test sono a 2 code). Si ipotizza un tasso di abbandono del 15%. Si calcola quindi un numero totale di 46 pazienti da arruolare.

Parametri studiati Registrazione della storia: sarà ottenuta una storia dettagliata di ogni soggetto e di tutti i possibili fattori di rischio che potrebbero essere associati a un aumento del rischio di eventi avversi cardiaci e vascolari, compreso un esame clinico approfondito insieme a ECG ed ecocardiografia cardiaca per garantire che ogni paziente abbia un frazione di eiezione ≥40% essendo quindi ammissibile all'iscrizione.

Valutazione della rigidità arteriosa: rigidità arteriosa nell'aorta mediante misurazione della velocità dell'onda del polso (PWV).

Pressione sanguigna centrale e onde riflesse nell'aorta: verrà eseguita la stima non invasiva delle forme d'onda della pressione aortica e delle onde riflesse mediante analisi dell'onda del polso (PWA). Vengono misurati i seguenti indici: a. indice di aumento (AI, percentuale) normalizzato per la frequenza cardiaca di 75 bpm, espresso come percentuale della pressione del polso aortico, b. pressioni sistoliche e diastoliche centrali (cBP), c. tempo all'inizio dell'onda riflessa (in millisecondi) e d. amplificazione della pressione arteriosa calcolata come rapporto tra pressione del polso periferico: pressione del polso centrale.

Funzione endoteliale mediante misurazione ecografica della dilatazione mediata dal flusso endotelio-dipendente (FMD): la funzione endoteliale sarà valutata mediante dilatazione mediata dal flusso (FMD)

Spessore intima-media carotideo e femorale (IMT): lo spessore intima-media carotideo (ccIMT) sarà misurato a 1,0 cm distale della carotide comune prossimale alla biforcazione. L'IMT femorale (fIMT) verrà misurato su ciascun lato, scansionando un segmento arterioso di 1 cm prossimale alla biforcazione femorale, definito come segmento dell'arteria femorale comune e verrà stimato il valore medio dell'IMT della parete distale.

Indice caviglia-braccio (ABI): l'ABI è un test diagnostico semplice e non invasivo per l'arteriopatia periferica (PAD) degli arti inferiori con un'elevata validità del test per la stenosi ≥50% nelle arterie delle gambe (sensibilità ≈95% e specificità ≈ 100%).

Tutte le misurazioni vascolari sopra menzionate verranno eseguite in ogni punto temporale, ovvero al basale e nei giorni 1,2,8,9,15 e 16 del ciclo 1 e nei giorni 1,2 del ciclo 2 e 3 prima e 2 ore dopo somministrazione del farmaco. L'ecografia B-Mode delle arterie carotidee e femorali verrà eseguita solo al basale. Al ciclo 6 tutte le misurazioni vascolari saranno ripetute per valutare l'effetto cronico dell'inibizione del proteasoma sulla funzione vascolare e sull'aterosclerosi.

Monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore su 24 (ABPM): la pressione sanguigna dei pazienti verrà monitorata per 24 ore durante il 1° giorno dei cicli 1, 2, 3 e 6.

Ecografia cardiaca: i partecipanti allo studio saranno sottoposti a un esame ecocardiografico di base prima dell'inizio del trattamento.

Studio dell'attività del proteasoma: Al fine di esaminare gli effetti molecolari e cellulari degli inibitori terapeutici nelle cellule del sangue di pazienti affetti da MM, si procederà all'isolamento dei globuli rossi (RBC) e delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). I campioni di sangue che verranno utilizzati in questa ricerca saranno raccolti tra punti temporali specifici della somministrazione terapeutica degli inibitori proteasomici. Il primo giorno del trattamento (nessuna somministrazione di farmaci) verrà utilizzato come punto temporale di controllo.