Kardiovaskulære komplikationer ved Carfilzomib-behandling

Dette er en observationel, ikke-interventionel, prospektiv undersøgelse. Patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje, og som får carfilzomib med dexamethason i henhold til den godkendte dosis og tidsplan, vil blive inkluderet i dette observationsstudie. Der vil ikke blive udført nogen specifik behandlingsintervention relateret til undersøgelsen. Der forventes ingen specifikke skader eller fordele på grund af undersøgelser.

Formål og formål: Denne undersøgelse vil vurdere patienter med myelomatose, der modtager proteasomhæmmeren carfilzomib (CFZ), for at undersøge, in vivo, et bredt spektrum af humane åreforkalkningsindekser, fra kardiovaskulære risikofaktorer til subklinisk åreforkalkning i flere successive stadier i en human model under forhold med global UPS-hæmning og korrelerer med kardiovaskulære komplikationer forbundet med carfilzomib-behandling hos patienter, der får carfilzomib med dexamethason.

Primært mål: At undersøge kardiovaskulære komplikationer og UPS-hæmningens rolle på atheromatose og vaskulær funktion og inflammation hos patienter med recidiverende eller refraktær myelom, som får carfilzomib og dexamethason.

Sekundære mål: At skitsere den kliniske betydning af carfilzomib-toksicitet i hæmodynamiske parametre og vaskulær funktion og struktur hos mennesker

Undersøgelsens varighed: Patienterne vil modtage behandling indtil sygdomsprogression eller i henhold til lægens beslutning vedrørende patientens bedste interesse og i henhold til de godkendte indikationer. Undersøgelsesperiodisering og indsamling af data vil være afsluttet om to år. Undersøgelsen kan af en hvilken som helst årsag og til enhver tid afsluttes af sponsoren.

Population: Studiet vil omfatte patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje (2), og som ifølge lægernes beslutning behandles med carfilzomib dexamethason i den godkendte indikation, doser og skema. Kort fortalt vil patienter i alderen 18 år eller ældre med recidiverende eller refraktær myelomatose, Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 til 2, senest én tidligere behandling, blive inkluderet.

Carfilzomib-behandling: Ifølge de godkendte indikationer vil patienter få carfilzomib i en dosis på 20 mg/m2 på dag 1 og 2 i cyklus 1; og derefter i en dosis på 56 mg/m2 i en 30 minutters intravenøs infusion på dag 1,2,8,9,15 og 16. Dexamethason (40 mg IV) vil blive administreret 24-48 timer før første CFZ-infusion for at vurdere de individuelle vaskulære virkninger af hvert lægemiddel separat; efterfølgende vil dexamethason blive givet IV i en dosis på 20 mg på dag 1,2,8,9,15 og 16 og oralt på dag 22 og 23 i en 28-dages cyklus. Begrundelsen for at bruge disse doser er baseret på resultaterne af ENDEAVOUR-studiet og de godkendte indikationer og dosering af KYPROLIS. Intravenøs hydrering (250-500 ml før og efter dosisadministration) vil blive givet under cyklus 1 og efter investigatorens skøn derefter.

Prøvestørrelse: Dette er et observationsstudie med ikke-interventionelt design. Prøvestørrelsesberegning er foretaget på baggrund af tidligere data, der indikerer, at mindst 2 % absolut forskel i Flow-medieret dilatation (FMD) (svarende til 20-30 % relativ forskel) anses for signifikant og klinisk relevant. Med nulhypotesen, at CFZ/Dex-behandling er forbundet med <10 % relativ forskel i mund- og klovsyge, og den alternative hypotese er, at en ≥30 % forskel anses for signifikant, og med en a=0,05 kræves en prøve på 40 patienter for 90 % evne til at detektere disse forskelle (alle tests er 2-sidede). Der forudsættes et frafald på 15 %. Et samlet antal på 46 patienter er således beregnet til at blive indskrevet.

Undersøgte parametre Anamnese: En detaljeret anamnese vil blive indhentet fra hvert individ og alle mulige risikofaktorer, der kan være forbundet med en øget risiko for hjerte- og vaskulære bivirkninger, herunder grundig klinisk undersøgelse sammen med EKG og hjerteekkokardiografi for at sikre, at hver patient har en udstødningsfraktion ≥40% og dermed berettiget til optagelse.

Vurdering af arteriel stivhed: Arteriel stivhed i aorta ved måling af pulsbølgehastighed (PWV).

Centrale blodtryk og reflekterede bølger i aorta: Ikke-invasiv estimering af aortatrykbølgeformer og reflekterede bølger ved pulsbølgeanalyse (PWA) vil blive udført. Følgende indeks måles: a. augmentation index (AI, procent) normaliseret for hjertefrekvensen på 75 bpm, udtrykt som en procentdel af aortapulstrykket, b. centrale systoliske og diastoliske tryk (cBP), c. tid til begyndelsen af ​​den reflekterede bølge (i millisekunder) og d. blodtryksforstærkning beregnet som forholdet mellem perifert pulstryk: centralt pulstryk.

Endotelfunktion ved ultralydsmåling af endotelafhængig flow-medieret dilatation (FMD): Endothelial funktion vil blive vurderet ved Flow Mediated Dilatation (FMD)

Carotis og Femoral Intima-Media Thickness (IMT): Carotis intima-media-tykkelse (ccIMT) vil blive målt ved de distale 1,0 cm af den fælles carotis proksimalt i forhold til bifurkationen. Femoral IMT (fIMT) vil blive målt på hver side, scanning af et 1 cm langt arterielt segment proksimalt i forhold til femoral bifurkation, defineret som det fælles femorale arteriesegment, og den gennemsnitlige værdi af IMT af den fjerneste væg vil blive estimeret.

Ankel Brachial Index (ABI): ABI er en simpel, ikke-invasiv diagnostisk test for perifer arteriel sygdom i nedre ekstremiteter (PAD) med høj validitet af testen for stenose ≥50 % i benarterier (sensitivitet ≈95 % og specificitet ≈ 100 %).

Alle de ovennævnte vaskulære målinger vil blive udført på hvert tidspunkt, dvs. på baseline og dag 1,2,8,9,15 og 16 i cyklus 1 og på dag 1,2 i cyklus 2 og 3 før og 2 timer efter lægemiddeladministration. B-Mode ultralyd af carotis og femoral arterier vil kun blive udført ved baseline. På cyklus 6 vil alle vaskulære målinger blive gentaget for at vurdere den kroniske effekt af proteasomhæmning på vaskulær funktion og åreforkalkning.

24-timers ambulant blodtryksmonitorering (ABPM): Patienter vil få deres blodtryk overvåget i 24 timer i løbet af den første dag af cyklus 1, 2, 3 og 6.

Hjerte-ultralyd: Undersøgelsesdeltagere vil gennemgå en baseline-ekkokardiografisk undersøgelse før påbegyndelse af behandlingen.

Undersøgelse af proteasomaktivitet: For at undersøge de molekylære og cellulære virkninger af terapeutiske inhibitorer i blodceller fra MM-patienter, vil vi fortsætte til isolering af røde blodlegemer (RBC'er) og perifere blodmononukleære celler (PBMC'er). Blodprøverne, som vil blive brugt i denne forskning, vil blive indsamlet mellem specifikke tidspunkter for administration af terapeutiske proteasomale hæmmere. Den første dag af behandlingen (ingen lægemiddeladministration) vil blive brugt som kontroltidspunkt.