Kardiovaskuläre Komplikationen der Carfilzomib-Behandlung

Dies ist eine beobachtende, nicht interventionelle, prospektive Studie. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben und die Carfilzomib mit Dexamethason gemäß der zugelassenen Dosis und dem zugelassenen Zeitplan erhalten, werden in diese Beobachtungsstudie aufgenommen. Es wird keine spezifische Behandlung im Zusammenhang mit der Studie durchgeführt. Aufgrund der Studienuntersuchungen werden keine spezifischen Schäden oder Vorteile erwartet.

Ziele und Zweck: Die vorliegende Studie wird Patienten mit multiplem Myelom bewerten, die den Proteasom-Inhibitor Carfilzomib (CFZ) erhalten, um in vivo ein breites Spektrum menschlicher Atherosklerose-Indizes zu untersuchen, von kardiovaskulären Risikofaktoren bis hin zu subklinischer Atherosklerose in mehreren aufeinanderfolgenden Stadien einem Humanmodell unter Bedingungen einer globalen UPS-Hemmung, und korrelieren mit kardiovaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit der Carfilzomib-Therapie bei Patienten, die Carfilzomib mit Dexamethason erhalten.

Primäres Ziel: Untersuchung kardiovaskulärer Komplikationen und der Rolle der UPS-Hemmung auf Atheromatose und Gefäßfunktion und Entzündung bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom, die Carfilzomib und Dexamethason erhalten.

Sekundäre(s) Ziel(e): Darstellung der klinischen Bedeutung der Toxizität von Carfilzomib in Bezug auf hämodynamische Parameter und Gefäßfunktion und -struktur beim Menschen

Dauer der Studie: Die Patienten erhalten eine Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder gemäß der Entscheidung des Arztes im besten Interesse des Patienten und gemäß den zugelassenen Indikationen. Der Studienaufbau und die Datenerhebung werden in zwei Jahren abgeschlossen sein. Die Studie kann aus beliebigem Grund und jederzeit durch den Sponsor beendet werden.

Population: In die Studie werden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eingeschlossen, die mindestens eine vorherige Therapielinie (2) erhalten haben und die nach ärztlicher Entscheidung mit Carfilzomib-Dexamethason in der zugelassenen Indikation, Dosierung und im zugelassenen Zeitplan behandelt werden. Kurz gesagt, Patienten ab 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 2, mindestens eine Vorbehandlung, werden eingeschlossen.

Behandlung mit Carfilzomib: Gemäß den zugelassenen Indikationen erhalten die Patienten Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 von Zyklus 1; und danach in einer Dosis von 56 mg/m2 als 30-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16. Dexamethason (40 mg IV) wird 24-48 Stunden vor der ersten CFZ-Infusion verabreicht, um die individuellen vaskulären Wirkungen jedes Medikaments separat zu beurteilen; anschließend wird Dexamethason intravenös in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 und oral an den Tagen 22 und 23 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht. Die Begründung für die Verwendung dieser Dosen basiert auf den Ergebnissen der ENDEAVOR-Studie und den zugelassenen Indikationen und Dosierungen von KYPROLIS. Eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr (250–500 ml vor und nach der Verabreichung der Dosis) wird während Zyklus 1 und danach nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht.

Stichprobengröße: Dies ist eine Beobachtungsstudie mit nicht-interventionellem Design. Die Berechnung des Stichprobenumfangs erfolgt auf der Grundlage früherer Daten, die darauf hindeuten, dass ein absoluter Unterschied von mindestens 2 % bei der flussvermittelten Dilatation (FMD) (entsprechend einem relativen Unterschied von 20–30 %) als signifikant und klinisch relevant angesehen wird. Mit der Nullhypothese, dass die CFZ/Dex-Therapie mit einem relativen Unterschied von <10 % bei der FMD assoziiert ist, und der Alternativhypothese, dass ein Unterschied von ≥ 30 % als signifikant angesehen wird, und mit einem a = 0,05, ist eine Stichprobe von 40 Patienten erforderlich für eine 90%ige Erkennungsleistung dieser Unterschiede (alle Tests sind zweiseitig). Es wird von einer Abbrecherquote von 15 % ausgegangen. Es wird somit eine Gesamtzahl von 46 Patienten zur Aufnahme errechnet.

Untersuchte Parameter Anamnese: Von jedem Probanden und allen möglichen Risikofaktoren, die mit einem erhöhten Risiko für kardiale und vaskuläre unerwünschte Ereignisse verbunden sein könnten, wird eine detaillierte Anamnese erhoben, einschließlich einer gründlichen klinischen Untersuchung zusammen mit EKG und Herzechokardiographie, um sicherzustellen, dass jeder Patient eine hat Ejektionsfraktion ≥ 40 % und somit für die Aufnahme in Frage kommen.

Beurteilung der arteriellen Steifigkeit: Arterielle Steifigkeit in der Aorta durch Messung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV).

Zentraler Blutdruck und reflektierte Wellen in der Aorta: Es wird eine nicht-invasive Schätzung von Aortendruckwellenformen und reflektierten Wellen durch Pulswellenanalyse (PWA) durchgeführt. Folgende Indizes werden gemessen: a. Augmentationsindex (AI, Prozent) normalisiert für die Herzfrequenz von 75 bpm, ausgedrückt als Prozent des Aortenpulsdrucks, b. zentraler systolischer und diastolischer Druck (cBP), c. Zeit bis zum Beginn der reflektierten Welle (in Millisekunden) und d. Blutdruckverstärkung berechnet als Verhältnis von peripherem Pulsdruck zu zentralem Pulsdruck.

Endothelfunktion durch Ultraschallmessung der Endothel-abhängigen flussvermittelten Dilatation (FMD): Die Endothelfunktion wird durch flussvermittelte Dilatation (FMD) beurteilt

Karotis- und femorale Intima-Media-Dicke (IMT): Die Karotis-Intima-Media-Dicke (ccIMT) wird an den distalen 1,0 cm der gemeinsamen Halsschlagader proximal zur Bifurkation gemessen. Die femorale IMT (fIMT) wird auf jeder Seite gemessen, wobei ein 1 cm langes arterielles Segment proximal zur femoralen Bifurkation gescannt wird, das als gemeinsames femorales Arteriensegment definiert ist, und der Durchschnittswert der IMT der gegenüberliegenden Wand wird geschätzt.

Ankle Brachial Index (ABI): Der ABI ist ein einfacher, nicht-invasiver diagnostischer Test für die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) der unteren Extremitäten mit hoher Validität des Tests für Stenose ≥50 % in den Beinarterien (Sensitivität ≈95 % und Spezifität ≈ 100%).

Alle oben erwähnten vaskulären Messungen werden zu jedem Zeitpunkt durchgeführt, d. h. zu Beginn und an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 von Zyklus 1 und an den Tagen 1, 2 von Zyklus 2 und 3 davor und 2 Stunden danach Medikamentengabe. Der B-Mode-Ultraschall der Halsschlagadern und Oberschenkelarterien wird nur zu Studienbeginn durchgeführt. In Zyklus 6 werden alle Gefäßmessungen wiederholt, um die chronische Wirkung der Proteasom-Hemmung auf die Gefäßfunktion und Atherosklerose zu beurteilen.

Ambulante 24-Stunden-Blutdrucküberwachung (ABPM): Der Blutdruck der Patienten wird am ersten Tag der Zyklen 1, 2, 3 und 6 24 Stunden lang überwacht.

Herz-Ultraschall: Die Studienteilnehmer werden vor Beginn der Behandlung einer echokardiographischen Ausgangsuntersuchung unterzogen.

Untersuchung der Proteasomaktivität: Um die molekularen und zellulären Wirkungen therapeutischer Inhibitoren in Blutzellen von MM-Patienten zu untersuchen, werden wir mit der Isolierung von roten Blutkörperchen (RBCs) und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) fortfahren. Die Blutproben, die in dieser Forschung verwendet werden, werden zwischen bestimmten Zeitpunkten der Verabreichung von therapeutischen proteasomalen Inhibitoren gesammelt. Als Kontrollzeitpunkt wird der erste Behandlungstag (keine Medikamentengabe) herangezogen.