Cardiovasculaire complicaties van behandeling met carfilzomib

Dit is een observationele, niet-interventionele, prospectieve studie. Patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die ten minste één eerdere behandelingslijn hebben gekregen en die carfilzomib met dexamethason krijgen volgens de goedgekeurde dosis en het goedgekeurde schema, zullen in deze observationele studie worden opgenomen. Er zal geen specifieke behandelingsinterventie met betrekking tot de studie worden uitgevoerd. Er worden geen specifieke nadelen of voordelen verwacht als gevolg van onderzoeksonderzoeken.

Doelstellingen en doel: De huidige studie zal patiënten met multipel myeloom beoordelen die de proteasoomremmer carfilzomib (CFZ) krijgen, om in vivo een breed spectrum van menselijke atherosclerose-indices te onderzoeken, van cardiovasculaire risicofactoren tot subklinische atherosclerose in meerdere opeenvolgende stadia in een menselijk model onder omstandigheden van wereldwijde UPS-remming, en correleren met cardiovasculaire complicaties geassocieerd met carfilzomib-therapie, bij patiënten die carfilzomib met dexamethason kregen.

Primaire doelstelling: het onderzoeken van cardiovasculaire complicaties en de rol van de UPS-remming op atheromatose en vasculaire functie en ontsteking, bij patiënten met recidiverend of refractair myeloom die carfilzomib en dexamethason krijgen.

Secundaire doelstelling(en): schetsen van de klinische betekenis van carfilzomib-toxiciteit in hemodynamische parameters en vasculaire functie en structuur bij mensen

Duur van de studie: Patiënten zullen therapie krijgen tot progressie van de ziekte of volgens de beslissing van de arts met betrekking tot het belang van de patiënt en volgens de goedgekeurde indicaties. Over twee jaar is de opbouw van het onderzoek en het verzamelen van gegevens voltooid. Het onderzoek kan om welke reden dan ook en op elk moment door de sponsor worden beëindigd.

Populatie: De studie omvat patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die ten minste één eerdere lijn van therapie hebben gekregen (2) en die volgens de beslissing van de arts worden behandeld met carfilzomib dexamethason in de goedgekeurde indicatie, doses en schema. In het kort, patiënten van 18 jaar of ouder met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus van 0 tot 2, ten minste één eerdere behandeling, zullen worden opgenomen.

Behandeling met carfilzomib: Volgens de goedgekeurde indicaties krijgen patiënten carfilzomib in een dosis van 20 mg/m2 op dag 1 en 2 van cyclus 1; en daarna in een dosis van 56 mg/m2, in een intraveneus infuus van 30 minuten, op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16. Dexamethason (40 mg IV) zal 24-48 uur vóór de eerste CFZ-infusie worden toegediend om de individuele vasculaire effecten van elk geneesmiddel afzonderlijk te beoordelen; vervolgens zal dexamethason intraveneus worden toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16, en oraal op dag 22 en 23 van een cyclus van 28 dagen. De reden voor het gebruik van deze doses is gebaseerd op de resultaten van de ENDEAVOR-studie en de goedgekeurde indicaties en dosering van KYPROLIS. Intraveneuze hydratatie (250-500 ml voor en na toediening van de dosis) wordt gegeven tijdens cyclus 1 en daarna naar goeddunken van de onderzoeker.

Steekproefomvang: Dit is een observationeel onderzoek met een niet-interventionele opzet. De berekening van de steekproefomvang wordt gemaakt op basis van eerdere gegevens die aangeven dat ten minste 2% absoluut verschil in Flow-gemedieerde dilatatie (FMD) (overeenkomend met 20-30% relatief verschil) als significant en klinisch relevant wordt beschouwd. Met de nulhypothese dat CFZ/Dex-therapie gepaard gaat met <10% relatief verschil in FMD en de alternatieve hypothese is dat een verschil van ≥30% als significant wordt beschouwd, en met een a=0,05 is een steekproef van 40 patiënten vereist voor 90% vermogen om deze verschillen te detecteren (alle tests zijn tweezijdig). Er wordt uitgegaan van een uitvalpercentage van 15%. Een totaal aantal van 46 patiënten wordt dus berekend om te worden ingeschreven.

Bestudeerde parameters Anamnese: Van elke proefpersoon zal een gedetailleerde anamnese worden verkregen en alle mogelijke risicofactoren die in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd risico op cardiale en vasculaire bijwerkingen, inclusief grondig klinisch onderzoek samen met ECG en cardiale echocardiografie om ervoor te zorgen dat elke patiënt een ejectiefractie ≥40% en komt dus in aanmerking voor inschrijving.

Beoordeling van arteriële stijfheid: Arteriële stijfheid in de aorta door meting van pulsgolfsnelheid (PWV).

Centrale bloeddruk en gereflecteerde golven in de aorta: niet-invasieve schatting van aortadrukgolfvormen en gereflecteerde golven door middel van pulsgolfanalyse (PWA) zal worden uitgevoerd. De volgende indexen worden gemeten: augmentatie-index (AI, percentage) genormaliseerd voor de hartslag van 75 bpm, uitgedrukt als een percentage van de aorta-pulsdruk, b. centrale systolische en diastolische druk (cBP), c. tijd tot het begin van de gereflecteerde golf (in milliseconden) en d. bloeddrukversterking berekend als de verhouding perifere polsdruk: centrale polsdruk.

Endotheliale functie door ultrasone meting van endotheelafhankelijke flow-gemedieerde dilatatie (FMD): endotheliale functie zal worden beoordeeld door flow-gemedieerde dilatatie (FMD)

Halsslagader- en femorale intima-mediadikte (IMT): De intima-mediadikte van de halsslagader (ccIMT) wordt gemeten op de distale 1,0 cm van de gemeenschappelijke halsslagader proximaal van de bifurcatie. Femorale IMT (fIMT) wordt aan elke kant gemeten, waarbij een 1 cm lang arterieel segment proximaal van de femorale bifurcatie wordt gescand, gedefinieerd als het gemeenschappelijke femorale arteriesegment, en de gemiddelde waarde van IMT van de verste wand wordt geschat.

Ankle Brachial Index (ABI): De ABI is een eenvoudige, niet-invasieve diagnostische test voor perifere arteriële aandoeningen van de onderste ledematen (PAD) met een hoge validiteit van de test voor stenose ≥50% in beenslagaders (gevoeligheid ≈95% en specificiteit ≈ 100%).

Alle bovengenoemde vasculaire metingen worden uitgevoerd op elk tijdstip, dat wil zeggen op basislijn en dag 1,2,8,9,15 en 16 van cyclus 1 en op dag 1,2 van cyclus 2 en 3 ervoor en 2 uur erna medicijn toediening. De B-Mode echografie van de hals- en dijbeenslagaders wordt alleen uitgevoerd bij baseline. In cyclus 6 worden alle vasculaire metingen herhaald om het chronische effect van proteasoomremming op de vasculaire functie en atherosclerose te beoordelen.

24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABPM): Patiënten zullen hun bloeddruk gedurende 24 uur laten controleren tijdens de eerste dag van cycli 1, 2, 3 en 6.

Cardiale echografie: Deelnemers aan de studie ondergaan een echocardiografisch onderzoek bij aanvang van de behandeling.

Studie van proteasoomactiviteit: om de moleculaire en cellulaire effecten van therapeutische remmers in bloedcellen van MM-patiënten te onderzoeken, gaan we over tot isolatie van rode bloedcellen (RBC's) en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's). De bloedmonsters die in dit onderzoek zullen worden gebruikt, zullen worden verzameld tussen specifieke tijdstippen van toediening van therapeutische proteasomale remmers. De eerste dag van de behandeling (geen medicijntoediening) wordt gebruikt als controletijdstip.