Powikłania sercowo-naczyniowe leczenia karfilzomibem

Jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne, prospektywne badanie. Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię leczenia i otrzymują karfilzomib z deksametazonem zgodnie z zatwierdzoną dawką i schematem, zostaną włączeni do tego badania obserwacyjnego. Nie zostanie przeprowadzona żadna konkretna interwencja lecznicza związana z badaniem. Nie oczekuje się żadnych konkretnych szkód ani korzyści w wyniku badań naukowych.

Cele i cel: Niniejsze badanie oceni pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących inhibitor proteasomu karfilzomib (CFZ), w celu zbadania in vivo szerokiego spektrum wskaźników miażdżycy u ludzi, od czynników ryzyka sercowo-naczyniowego do subklinicznej miażdżycy na wielu kolejnych etapach w model ludzki w warunkach globalnego hamowania UPS i korelują z powikłaniami sercowo-naczyniowymi związanymi z terapią karfilzomibem u pacjentów otrzymujących karfilzomib z deksametazonem.

Główny cel: Zbadanie powikłań sercowo-naczyniowych i roli hamowania UPS na miażdżycę tętnic i czynność naczyń oraz stan zapalny u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem, którzy otrzymują karfilzomib i deksametazon.

Cel(e) drugorzędny(e): Przedstawienie klinicznego znaczenia toksyczności karfilzomibu dla parametrów hemodynamicznych oraz funkcji i struktury naczyń u ludzi

Czas trwania badania: Pacjenci będą otrzymywać terapię do czasu wystąpienia progresji choroby lub zgodnie z decyzją lekarza kierującą się dobrem pacjenta i zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Gromadzenie badań i gromadzenie danych zakończy się za dwa lata. Badanie może zostać zakończone z dowolnego powodu i w dowolnym momencie przez Sponsora.

Populacja: Badanie obejmie pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia (2) i którzy zgodnie z decyzją lekarzy są leczeni karfilzomibem deksametazonem w zatwierdzonym wskazaniu, dawkach i schemacie. W skrócie, włączeni zostaną pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 2, z ostatnim jednym wcześniejszym leczeniem.

Leczenie karfilzomibem: Zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami pacjenci będą otrzymywać karfilzomib w dawce 20 mg/m2 w 1. i 2. dniu cyklu 1.; a następnie w dawce 56 mg/m2 w 30-minutowym wlewie dożylnym w dniach 1,2,8,9,15 i 16. Deksametazon (40 mg IV) zostanie podany 24-48 godzin przed pierwszym wlewem CFZ w celu oceny indywidualnego działania naczyniowego każdego leku z osobna; następnie deksametazon zostanie podany dożylnie w dawce 20 mg w dniach 1,2,8,9,15 i 16 oraz doustnie w dniach 22 i 23 28-dniowego cyklu. Uzasadnienie stosowania tych dawek opiera się na wynikach badania ENDEAVOR oraz zatwierdzonych wskazaniach i dawkowaniu preparatu KYPROLIS. Nawodnienie dożylne (250-500 ml przed i po podaniu dawki) zostanie podane podczas pierwszego cyklu, a następnie według uznania badacza.

Wielkość próby: Jest to badanie obserwacyjne z projektem nieinterwencyjnym. Obliczenia wielkości próby przeprowadza się na podstawie wcześniejszych danych wskazujących, że co najmniej 2% bezwzględna różnica w rozszerzeniu zależnym od przepływu (FMD) (odpowiadająca 20-30% różnicy względnej) jest uważana za istotną i istotną klinicznie. Przy hipotezie zerowej, że terapia CFZ/Dex jest związana z <10% względną różnicą w FMD i hipotezą alternatywną, że ≥30% różnicę uważa się za istotną, a przy a=0,05 wymagana jest próba 40 pacjentów dla 90% mocy wykrywania tych różnic (wszystkie testy są dwustronne). Przyjęto współczynnik rezygnacji na poziomie 15%. W ten sposób obliczono całkowitą liczbę 46 pacjentów do zapisania.

Badane parametry Zapis historii: Szczegółowy wywiad zostanie uzyskany od każdego pacjenta i wszystkich możliwych czynników ryzyka, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych dotyczących serca i naczyń, w tym dokładne badanie kliniczne wraz z EKG i echokardiografią serca, aby upewnić się, że każdy pacjent ma frakcja wyrzutowa ≥40% kwalifikuje się zatem do rejestracji.

Ocena sztywności tętnic: Sztywność tętnic w aorcie na podstawie pomiaru prędkości fali tętna (PWV).

Ośrodkowe ciśnienie krwi i fale odbite w aorcie: Przeprowadzona zostanie nieinwazyjna ocena kształtów fali ciśnienia aortalnego i fal odbitych za pomocą analizy fali tętna (PWA). Mierzone są następujące wskaźniki: a. wskaźnik augmentacji (AI, procent) znormalizowany dla częstości akcji serca 75/min, wyrażony jako procent ciśnienia tętna aorty, b. ośrodkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe (cBP), c. czas do początku fali odbitej (w milisekundach) oraz d. wzmocnienie ciśnienia krwi obliczone jako stosunek obwodowego ciśnienia tętna do centralnego ciśnienia tętna.

Czynność śródbłonka za pomocą pomiaru ultrasonograficznego zależnego od śródbłonka dylatacji zależnej od przepływu (FMD): Czynność śródbłonka zostanie oceniona za pomocą dylatacji zapośredniczonej przepływem (FMD)

Grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej i kości udowej (IMT): Grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (ccIMT) będzie mierzona na dystalnym odcinku 1,0 cm od tętnicy szyjnej wspólnej proksymalnie do rozwidlenia. Udowa IMT (fIMT) zostanie zmierzona z każdej strony, skanując odcinek tętnicy o długości 1 cm proksymalnie do rozwidlenia kości udowej, zdefiniowany jako odcinek tętnicy udowej wspólnej, i zostanie oszacowana średnia wartość IMT dalszej ściany.

Wskaźnik kostka-ramię (ABI): ABI jest prostym, nieinwazyjnym testem diagnostycznym w kierunku choroby tętnic obwodowych kończyn dolnych (PAD) o wysokiej trafności testu na zwężenie tętnic kończyn dolnych ≥50% (czułość ≈95% i swoistość ≈ 100%).

Wszystkie wyżej wymienione pomiary naczyniowe zostaną wykonane w każdym punkcie czasowym, tj. na linii podstawowej oraz w dniach 1,2,8,9,15 i 16 cyklu 1 oraz w dniach 1,2 cyklu 2 i 3 przed i 2 godziny po podanie leku. Ultrasonografia w trybie B tętnic szyjnych i udowych będzie wykonywana tylko na początku badania. W cyklu 6 wszystkie pomiary naczyń zostaną powtórzone, aby ocenić przewlekły wpływ hamowania proteasomów na czynność naczyń i miażdżycę tętnic.

24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABPM): pacjenci będą mieli monitorowane ciśnienie krwi przez 24 godziny pierwszego dnia cykli 1, 2, 3 i 6.

Ultrasonografia serca: Uczestnicy badania zostaną poddani podstawowemu badaniu echokardiograficznemu przed rozpoczęciem leczenia.

Badanie aktywności proteasomu: W celu zbadania molekularnego i komórkowego wpływu inhibitorów terapeutycznych na komórki krwi pacjentów ze szpiczakiem mnogim przystąpimy do izolacji krwinek czerwonych (RBC) i komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Próbki krwi, które zostaną wykorzystane w tych badaniach, będą pobierane pomiędzy określonymi punktami czasowymi podawania terapeutycznych inhibitorów proteasomów. Pierwszy dzień leczenia (bez podawania leku) będzie używany jako kontrolny punkt czasowy.