Kardiovaskulære komplikasjoner ved Carfilzomib-behandling

Dette er en observasjonell, ikke-intervensjonell, prospektiv studie. Pasienter med residiverende eller refraktær multippelt myelom som har mottatt minst én tidligere behandlingslinje og som får karfilzomib med deksametason i henhold til godkjent dose og tidsplan vil bli inkludert i denne observasjonsstudien. Ingen spesifikk behandlingsintervensjon relatert til studien kommer til å bli utført. Ingen spesifikke skader eller fordeler forventes på grunn av studieundersøkelser.

Mål og formål: Denne studien vil vurdere pasienter med myelomatose som mottar proteasomhemmeren carfilzomib (CFZ), for å undersøke, in vivo, et bredt spekter av menneskelige ateroskleroseindekser, fra kardiovaskulære risikofaktorer til subklinisk aterosklerose i flere påfølgende stadier i en menneskelig modell under forhold med global UPS-hemming, og korrelerer med kardiovaskulære komplikasjoner assosiert med karfilzomibbehandling, hos pasienter som får karfilzomib med deksametason.

Primært mål: Å undersøke kardiovaskulære komplikasjoner og rollen til UPS-hemmingen på ateromatose og vaskulær funksjon og betennelse, hos pasienter med residiverende eller refraktært myelom som får karfilzomib og deksametason.

Sekundært mål: Å skissere den kliniske betydningen av karfilzomib-toksisitet i hemodynamiske parametere og vaskulær funksjon og struktur hos mennesker

Studiens varighet: Pasienter vil motta terapi inntil sykdomsprogresjon eller i henhold til legens beslutning angående pasientens beste og i henhold til godkjente indikasjoner. Studieopptjening og innsamling av data vil være ferdig om to år. Studien kan avsluttes uansett årsak og når som helst av sponsoren.

Populasjon: Studien vil inkludere pasienter med residiverende eller refraktær myelomatose som har mottatt minst én tidligere behandlingslinje (2) og som i henhold til legenes beslutning behandles med karfilzomib deksametason i godkjent indikasjon, doser og tidsplan. Kort fortalt vil pasienter i alderen 18 år eller eldre med residiverende eller refraktært myelomatose, Eastern Cooperative Oncology Group prestasjonsstatus på 0 til 2, til slutt én tidligere behandling, inkluderes.

Carfilzomib-behandling: I henhold til godkjente indikasjoner vil pasienter få karfilzomib i en dose på 20 mg/m2 på dag 1 og 2 i syklus 1; og deretter i en dose på 56 mg/m2, i en 30 min intravenøs infusjon, på dag 1,2,8,9,15 og 16. Deksametason (40 mg IV) vil bli administrert 24-48 timer før første CFZ-infusjon for å vurdere de individuelle vaskulære effektene av hvert medikament separat; deretter vil deksametason gis IV i en dose på 20 mg på dag 1,2,8,9,15 og 16, og oralt på dag 22 og 23 i en 28-dagers syklus. Begrunnelsen for å bruke disse dosene er basert på resultatene fra ENDEAVOUR-studien og godkjente indikasjoner og dosering av KYPROLIS. Intravenøs hydrering (250-500 ml før og etter doseadministrasjon) skal gis i løpet av syklus 1 og etter utrederens skjønn deretter.

Utvalgsstørrelse: Dette er en observasjonsstudie med ikke-intervensjonelt design. Prøvestørrelsesberegning er gjort på grunnlag av tidligere data som indikerer at minst 2 % absolutt forskjell i Flow-mediert dilatasjon (FMD) (tilsvarende 20-30 % relativ forskjell) anses som signifikant og klinisk relevant. Med nullhypotesen er at CFZ/Dex-behandling er assosiert med <10 % relativ forskjell i FMD, og ​​den alternative hypotesen er at en ≥30 % forskjell anses som signifikant, og med en a=0,05 kreves et utvalg på 40 pasienter for 90 % evne til å oppdage disse forskjellene (alle tester er 2-sidige). Det forutsettes et frafall på 15 %. Et totalt antall på 46 pasienter er dermed beregnet til å være påmeldt.

Studerte parametere Historieregistrering: En detaljert anamnese vil bli innhentet fra hvert individ og alle mulige risikofaktorer som kan være assosiert med økt risiko for hjerte- og vaskulære bivirkninger, inkludert grundig klinisk undersøkelse sammen med EKG og hjerteekkokardiografi for å sikre at hver pasient har en utvisningsfraksjon ≥40 % og dermed kvalifisert for påmelding.

Vurdering av arteriell stivhet: Arteriell stivhet i aorta ved måling av pulsbølgehastighet (PWV).

Sentrale blodtrykk og reflekterte bølger i aorta: Ikke-invasiv estimering av aortatrykkbølgeformer og reflekterte bølger ved pulsbølgeanalyse (PWA) vil bli utført. Følgende indekser måles: a. augmentation index (AI, prosent) normalisert for hjertefrekvensen på 75 bpm, uttrykt som en prosentandel av aortapulstrykket, b. sentrale systoliske og diastoliske trykk (cBP), c. tid til begynnelsen av den reflekterte bølgen (i millisekunder) og d. blodtrykksforsterkning beregnet som forholdet mellom perifert pulstrykk: sentralt pulstrykk.

Endotelfunksjon ved ultralydmåling av endotelavhengig strømningsmediert dilatasjon (FMD): Endotelfunksjon vil bli vurdert ved Flow Mediated Dilatation (FMD)

Carotis og Femoral Intima-Media Thickness (IMT): Carotis intima-media-tykkelse (ccIMT) vil bli målt ved de distale 1,0 cm av den felles carotis proksimalt til bifurkasjonen. Femoral IMT (fIMT) vil bli målt på hver side, skanning av et 1 cm langt arterielt segment proksimalt til femoralbifurkasjonen, definert som det felles femorale arteriesegmentet, og gjennomsnittsverdien av IMT til den fjerne veggen vil bli estimert.

Ankel Brachial Index (ABI): ABI er en enkel, ikke-invasiv diagnostisk test for perifer arteriell sykdom i nedre ekstremitet (PAD) med høy validitet av testen for stenose ≥50 % i leggarterier (sensitivitet ≈95 % og spesifisitet ≈ 100 %).

Alle de ovennevnte vaskulære målingene vil bli utført på hvert tidspunkt, det vil si på baseline og dagene 1,2,8,9,15 og 16 i syklus 1 og på dagene 1,2 i syklus 2 og 3 før og 2 timer etter medikamentadministrasjon. B-modus ultralyd av halspulsårene og lårbensarteriene vil kun bli utført ved baseline. På syklus 6 vil alle vaskulære målinger bli gjentatt for å vurdere den kroniske effekten av proteasomhemming på vaskulær funksjon og aterosklerose.

24-timers ambulant blodtrykksovervåking (ABPM): Pasienter vil få blodtrykket overvåket i 24 timer i løpet av den første dagen av syklus 1, 2, 3 og 6.

Hjerte-ultrasonografi: Studiedeltakere vil gjennomgå en baseline-ekkokardiografisk undersøkelse før oppstart av behandlingen.

Studie av proteasomaktivitet: For å undersøke de molekylære og cellulære effektene av terapeutiske hemmere i blodceller hos MM-pasienter, vil vi fortsette til isolering av røde blodceller (RBC) og perifere blodmononukleære celler (PBMC). Blodprøvene som vil bli brukt i denne forskningen vil bli samlet inn mellom spesifikke tidspunkter for administrering av terapeutiske proteasomale hemmere. Den første dagen av behandlingen (ingen medikamentadministrasjon) vil bli brukt som kontrolltidspunkt.