Kardiovaskulära komplikationer av karfilzomibbehandling

Detta är en observationell, icke-interventionell, prospektiv studie. Patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingslinje och som får karfilzomib med dexametason enligt godkänd dos och schema kommer att inkluderas i denna observationsstudie. Ingen specifik behandlingsintervention relaterad till studien kommer att utföras. Inga specifika skador eller fördelar förväntas på grund av studieundersökningar.

Mål och syfte: Den föreliggande studien kommer att utvärdera patienter med multipelt myelom som får proteasomhämmaren carfilzomib (CFZ), för att undersöka, in vivo, ett brett spektrum av mänskliga aterosklerosindex, från kardiovaskulära riskfaktorer till subklinisk ateroskleros i flera successiva stadier i en mänsklig modell under förhållanden med global UPS-hämning, och korrelerar med kardiovaskulära komplikationer associerade med karfilzomibbehandling, hos patienter som får karfilzomib med dexametason.

Primärt mål: Att undersöka kardiovaskulära komplikationer och rollen av UPS-hämningen på ateromatos och vaskulär funktion och inflammation, hos patienter med återfall eller refraktärt myelom som får karfilzomib och dexametason.

Sekundära mål: Att beskriva den kliniska betydelsen av karfilzomibs toxicitet i hemodynamiska parametrar och vaskulär funktion och struktur hos människor

Studiens varaktighet: Patienterna kommer att få terapi tills sjukdomsprogression eller enligt läkarens beslut avseende patientens bästa och enligt godkända indikationer. Undersökningar och insamling av data kommer att slutföras om två år. Studien kan avbrytas av vilken anledning som helst och när som helst av sponsorn.

Population: Studien kommer att omfatta patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingslinje (2) och som enligt läkares beslut behandlas med karfilzomib dexametason i godkänd indikation, doser och schema. Kortfattat kommer patienter i åldern 18 år eller äldre med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 till 2, till sist en tidigare behandling, att inkluderas.

Karfilzomibbehandling: Enligt de godkända indikationerna kommer patienterna att ges karfilzomib i en dos av 20 mg/m2 dag 1 och 2 av cykel 1; och därefter i en dos av 56 mg/m2, i en 30 minuters intravenös infusion, dag 1,2,8,9,15 och 16. Dexametason (40 mg IV) kommer att administreras 24-48 timmar före den första CFZ-infusionen för att bedöma de individuella vaskulära effekterna av varje läkemedel separat; därefter kommer dexametason att ges IV i en dos av 20 mg på dagarna 1, 2, 8, 9, 15 och 16, och oralt på dagarna 22 och 23 i en 28-dagarscykel. Skälen för att använda dessa doser är baserad på resultaten från ENDEAVOUR-studien och de godkända indikationerna och doseringen av KYPROLIS. Intravenös hydrering (250-500 ml före och efter administrering av dosen) kommer att ges under cykel 1 och efter utredarens bedömning därefter.

Urvalsstorlek: Detta är en observationsstudie med icke-interventionell design. Provstorleksberäkning görs på basis av tidigare data som indikerar att minst 2 % absolut skillnad i Flow-medierad dilatation (FMD) (motsvarande 20-30 % relativ skillnad) anses signifikant och kliniskt relevant. Med nollhypotesen att CFZ/Dex-terapi är associerad med <10 % relativ skillnad i mul- och klövsjuka och den alternativa hypotesen är att en skillnad på ≥30 % anses vara signifikant, och med en a=0,05 krävs ett urval på 40 patienter för 90 % förmåga att upptäcka dessa skillnader (alla tester är 2-sidiga). Ett avhopp på 15 % antas. Ett totalt antal av 46 patienter beräknas alltså vara inskrivna.

Studerade parametrar Historik: En detaljerad historia kommer att erhållas från varje försöksperson och alla möjliga riskfaktorer som kan associeras med en ökad risk för hjärt- och vaskulära biverkningar, inklusive noggrann klinisk undersökning tillsammans med EKG och hjärtekokardiografi för att säkerställa att varje patient har en utstötningsfraktion ≥40% är därmed berättigad till inskrivning.

Bedömning av arteriell stelhet: Arteriell stelhet i aortan genom mätning av pulsvågshastighet (PWV).

Centrala blodtryck och reflekterade vågor i aortan: Icke-invasiv uppskattning av aortatryckvågformer och reflekterade vågor genom pulsvågsanalys (PWA) kommer att utföras. Följande index mäts: a. förstärkningsindex (AI, procent) normaliserat för hjärtfrekvensen på 75 slag/minut, uttryckt som en procentandel av aortapulstrycket, b. centrala systoliska och diastoliska tryck (cBP), c. tid till början av den reflekterade vågen (i millisekunder) och d. blodtrycksförstärkning beräknad som förhållandet mellan perifert pulstryck: centralt pulstryck.

Endotelfunktion genom ultraljudsmätning av endotelberoende flödesmedierad dilatation (FMD): Endotelfunktionen kommer att bedömas med Flow Mediated Dilatation (FMD)

Carotid och femoral Intima-Media-tjocklek (IMT): Carotid intima-media-tjocklek (ccIMT) kommer att mätas vid de distala 1,0 cm av den gemensamma halspulsåden proximalt till bifurkationen. Femoral IMT (fIMT) kommer att mätas på varje sida, genom att skanna ett 1 cm långt artärsegment proximalt till femoralbifurkationen, definierat som det gemensamma femorala artärsegmentet och det genomsnittliga värdet av IMT i den bortre väggen kommer att uppskattas.

Ankel Brachial Index (ABI): ABI är ett enkelt, icke-invasivt diagnostiskt test för nedre extremitet perifer artärsjukdom (PAD) med hög validitet av testet för stenos ≥50 % i benartärer (sensitivitet ≈95 % och specificitet ≈ 100 %).

Alla ovan nämnda vaskulära mätningar kommer att utföras vid varje tidpunkt, det vill säga på baslinjen och dagarna 1,2,8,9,15 och 16 av cykel 1 och på dagarna 1,2 av cykel 2 och 3 före och 2 timmar efter drogadministration. B-Mode ultraljud av halspulsåder och lårbensartärer kommer endast att utföras vid baslinjen. På cykel 6 kommer alla vaskulära mätningar att upprepas för att bedöma den kroniska effekten av proteasomhämning på vaskulär funktion och åderförkalkning.

24-timmars ambulatorisk blodtrycksövervakning (ABPM): Patienterna kommer att få sitt blodtryck övervakat i 24 timmar under den första dagen av cyklerna 1, 2, 3 och 6.

Hjärt-ultraljud: Studiedeltagare kommer att genomgå en baslinjeekokardiografisk undersökning innan behandlingen påbörjas.

Studie av proteasomaktivitet: För att undersöka de molekylära och cellulära effekterna av terapeutiska inhibitorer i blodceller hos MM-patienter, kommer vi att fortsätta med isolering av röda blodkroppar (RBC) och perifera mononukleära blodceller (PBMC). Blodproverna som kommer att användas i denna forskning kommer att samlas in mellan specifika tidpunkter för administrering av terapeutiska proteasomala hämmare. Den första dagen av behandlingen (ingen läkemedelsadministrering) kommer att användas som kontrolltidpunkt.