卡非佐米治疗的心血管并发症
2021年4月27日 更新者：Meletios A. Dimopoulos、University of Athens
卡非佐米治疗心血管并发症的临床观察研究
越来越多的证据支持泛素蛋白酶体系统 (UPS) 在动脉粥样硬化和血管功能过程中的病理生理作用假设。
然而，关于这种关联的方向，数据是相互矛盾的，因此 UPS 活动对心血管系统的净影响尚不清楚。
UPS 抑制剂目前是多发性骨髓瘤 (MM) 患者的标准治疗。
卡非佐米是一种不可逆的第 2 代蛋白酶体抑制剂，无论是作为单一药物还是与其他药物联合使用时，已有心力衰竭和高血压的报道，但其潜在的血管毒性尚未得到充分研究。
此外，由于 UPS 的作用尚未在临床上进行过研究，而仅在基于实验和尸检的研究中进行过研究，因此评估 UPS 在人体中的抑制作用将有助于理解 UPS 介导的人类动脉粥样硬化病理生理机制。
因此，该项目可能会刺激对 UPS 在动脉粥样硬化形成中的作用的进一步研究，并且可能会出现针对血管功能障碍的潜在新治疗方法。
我们设计了以下项目以研究 Carfilzomib (CFZ) 对心血管功能的急性和慢性影响。
有适应症接受 CFZ 的患者将被招募在预先指定的时间点在临床治疗部门进行随访。
将使用经过充分验证的非侵入性技术进行功能和结构测量，包括动脉僵硬和亚临床动脉粥样硬化的标志物。
还将使用 24 小时动态监测评估血压。
如果发生需要评估心脏功能的可疑事件，将在基线时和此后 6 个月或更早时进行心脏功能评估。
在平行的每个时间点，UPS 的活性和泛素结合物的细胞内水平将分别使用酶促蛋白酶体活性测定和蛋白质印迹技术在外周血单核细胞 (PBMC) 和红细胞 (RBC) 中测量。
研究概览
地位
主动，不招人
条件
详细说明
这是一项观察性、非干预性、前瞻性研究。 接受过至少一种既往治疗并根据批准的剂量和时间表接受卡非佐米和地塞米松治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者将被纳入该观察性研究。 不会进行与该研究相关的特定治疗干预。 由于研究调查，预计不会有特定的危害或益处。
目标和目的：本研究将评估接受蛋白酶体抑制剂卡非佐米 (CFZ) 治疗的多发性骨髓瘤患者，以便在体内研究广泛的人类动脉粥样硬化指标，从心血管危险因素到多个连续阶段的亚临床动脉粥样硬化。全球 UPS 抑制条件下的人体模型，与卡非佐米治疗相关的心血管并发症相关，在接受卡非佐米和地塞米松治疗的患者中。
主要目的：在接受卡非佐米和地塞米松治疗的复发性或难治性骨髓瘤患者中，研究心血管并发症以及 UPS 抑制对动脉粥样硬化和血管功能及炎症的作用。
次要目标：概述卡非佐米毒性在人类血液动力学参数和血管功能和结构中的临床意义
研究持续时间：患者将接受治疗，直到疾病进展或根据医生关于患者最佳利益的决定并根据批准的适应症。 研究应计和数据收集将在两年内完成。 赞助商可以出于任何原因随时终止研究。
人群：该研究将包括复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受过一种先前的治疗 (2) 并且根据医生的决定按照批准的适应症、剂量和时间表接受卡非佐米地塞米松治疗。 简而言之，将包括年龄在 18 岁或以上的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，东部合作肿瘤学组体能状态为 0 至 2，至少接受过一次既往治疗。
卡非佐米治疗：根据批准的适应症，患者将在第 1 周期的第 1 天和第 2 天以 20 mg/m2 的剂量给予卡非佐米；然后在第 1、2、8、9、15 和 16 天以 56 mg/m2 的剂量静脉输注 30 分钟。 将在第一次 CFZ 输注前 24-48 小时给予地塞米松（40mg IV），以分别评估每种药物的个体血管效应；随后将在第 1、2、8、9、15 和 16 天以 20 mg 的剂量静脉注射地塞米松，并在 28 天周期的第 22 天和第 23 天口服。 使用这些剂量的理由是基于 ENDEAVOR 研究的结果和 KYPROLIS 批准的适应症和剂量。 将在第 1 周期期间和此后由研究者酌情给予静脉内水化（给药前后 250-500 毫升）。
样本量：这是一项非干预设计的观察性研究。 样本量计算是根据先前的数据进行的，表明流量介导的扩张 (FMD) 中至少 2% 的绝对差异（对应于 20-30% 的相对差异）被认为是显着的和临床相关的。 原假设是 CFZ/Dex 治疗与 FMD 的相对差异 <10% 相关，备择假设是 ≥30% 的差异被认为是显着的，并且 a=0.05，需要 40 名患者的样本对于检测这些差异的 90% 的能力（所有测试都是双面的）。 假设辍学率为 15%。 因此计算出要登记的患者总数为 46 人。
研究参数 历史记录：将从每个受试者和所有可能与心脏和血管不良事件风险增加相关的风险因素中获得详细的历史记录，包括彻底的临床检查以及心电图和心脏超声心动图，以确保每个患者都有射血分数≥40% 符合入组条件。
动脉硬度的评估：通过测量脉搏波速度 (PWV) 来评估主动脉中的动脉硬度。
主动脉中的中心血压和反射波：将通过脉搏波分析 (PWA) 对主动脉压力波形和反射波进行非侵入性估计。 测量以下指数：a。增强指数（AI，百分比）针对 75 bpm 的心率标准化，表示为主动脉脉压的百分比，b。中心收缩压和舒张压（cBP），c。到反射波开始的时间（以毫秒为单位）和 d。血压放大率计算为外周脉压与中心脉压之比。
通过超声测量内皮依赖性血流介导扩张 (FMD) 的内皮功能：将通过血流介导扩张 (FMD) 评估内皮功能
颈动脉和股骨内膜中层厚度 (IMT)：颈动脉内膜中层厚度 (ccIMT) 将在靠近分叉处的颈总动脉远端 1.0 cm 处测量。 将在每一侧测量股骨 IMT (fIMT)，扫描股骨分叉近端 1cm 长的动脉段，定义为股骨总动脉段，并将估计远壁 IMT 的平均值。
踝臂指数 (ABI)：ABI 是一种简单、无创的下肢外周动脉疾病 (PAD) 诊断测试，对于腿部动脉狭窄 ≥ 50% 的测试具有很高的有效性（灵敏度 ≈ 95%，特异性 ≈ 100%)。
所有上述血管测量将在每个时间点进行，即基线和第 1 周期的第 1、2、8、9、15 和 16 天以及第 2 周期的第 1,2 天和第 3 天之前和之后 2 小时药物管理。 颈动脉和股动脉的 B 型超声仅在基线时进行。 在第 6 个周期，将重复所有血管测量，以评估蛋白酶体抑制对血管功能和动脉粥样硬化的慢性影响。
24 小时动态血压监测 (ABPM)：在第 1、2、3 和 6 个周期的第一天，将对患者进行 24 小时的血压监测。
心脏超声检查：研究参与者将在治疗开始前接受基线超声心动图检查。
蛋白酶体活性研究：为了检查治疗性抑制剂在 MM 患者血细胞中的分子和细胞作用，我们将继续分离红细胞 (RBC) 和外周血单核细胞 (PBMC)。 将在本研究中使用的血液样本将在治疗性蛋白酶体抑制剂给药的特定时间点之间收集。 治疗的第一天（不给药）将用作控制时间点。
研究类型
观察性的
注册 (预期的)
46
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Athens、希腊
- Department of Clinical Therapeutics, "Alexandra" General Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 90年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
取样方法
非概率样本
研究人群
该研究将包括复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者之前至少接受过一种治疗，并且根据医生的决定，按照批准的适应症、剂量和时间表接受卡非佐米地塞米松治疗。
简而言之，将包括年龄在 18 岁或以上的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，东部合作肿瘤学组体能状态为 0 至 2，至少接受过一次既往治疗。
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁的男性和女性
- 在执行任何与研究相关的程序之前自愿书面知情同意
- 有记录的复发或难治性多发性骨髓瘤需要治疗，之前至少接受过一次骨髓瘤治疗
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分 ≤ 2
- 参与研究程序的意愿和能力
排除标准：
- 第 1 周期第 1 天前 2 周内进行抗骨髓瘤治疗
- 周期前 2 周内皮质类固醇的累积剂量大于或等于 140mg 强的松 ≥4 天，或皮质类固醇的剂量大于或等于 40mg/天的地塞米松 ≥4 天1、第 1 天
- 既往同种异体干细胞移植；或第 1 周期第 1 天前 12 周内进行自体干细胞移植 (ASCT)
- 多发性骨髓瘤脑膜受累的临床表现
有临床意义的心脏病，包括：
- 6 个月内发生心肌梗死，或病情不稳定或不受控制（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭，纽约心脏协会 III-IV 级）
- 心律失常（CTCAE 2 级或更高级别）或有临床意义的 ECG 异常
- 心电图显示经 Fridericia 公式校正的基线 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒
- 已知活动性乙型或丙型肝炎。
- 已知的 HIV 感染。
既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：
- 充分治疗基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
- 受试者在进入研究前 3 年无病的任何癌症（原位除外）。
筛选期间的以下任何实验室测试结果：
- 中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L；
- 血红蛋白水平≤7.5 g/dL（≤5 mmol/L）；
- 骨髓有核细胞<50%为浆细胞的患者血小板计数<75×109/L，骨髓有核细胞50%以上为浆细胞的患者血小板计数<50×109/L；
- 谷丙转氨酶水平≥正常上限（ULN）的2.5倍；
- 孕妇或哺乳期妇女
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：仅案例
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
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多发性骨髓瘤患者
患有多发性骨髓瘤且有接受卡非佐米适应症的患者
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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给药后内皮功能的变化（流量介导的扩张百分比）
大体时间：基线和 24 小时
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FMD 将在特定时间点通过回声进行评估，并记录与基线的差异
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基线和 24 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 的变化
大体时间：基线和 24 周
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颈动脉 IMT 将在基线和最终时间点进行评估。
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基线和 24 周
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LV 射血分数的变化
大体时间：基线和 6 个月
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超声评估心功能
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基线和 6 个月
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LV 收缩压和舒张压应变及应变率的变化
大体时间：基线和 6 个月
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超声评估心功能
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基线和 6 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Efstathios Kastritis, Professor、Associate Professor of the Department of Clinical Therapeutics at the National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Athens, Greece
- 首席研究员：Kimon Stamatelopoulos, Professor、Assistant Professor of the Department of Clinical Therapeutics at the National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Athens, Greece
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Dimopoulos MA, Roussou M, Gavriatopoulou M, Psimenou E, Ziogas D, Eleutherakis-Papaiakovou E, Fotiou D, Migkou M, Kanellias N, Panagiotidis I, Ntalianis A, Papadopoulou E, Stamatelopoulos K, Manios E, Pamboukas C, Kontogiannis S, Terpos E, Kastritis E. Cardiac and renal complications of carfilzomib in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2017 Feb 27;1(7):449-454. doi: 10.1182/bloodadvances.2016003269. eCollection 2017 Feb 28.
- Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, Joshua D, Pour L, Hajek R, Facon T, Ludwig H, Oriol A, Goldschmidt H, Rosinol L, Straub J, Suvorov A, Araujo C, Rimashevskaya E, Pika T, Gaidano G, Weisel K, Goranova-Marinova V, Schwarer A, Minuk L, Masszi T, Karamanesht I, Offidani M, Hungria V, Spencer A, Orlowski RZ, Gillenwater HH, Mohamed N, Feng S, Chng WJ; ENDEAVOR Investigators. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):27-38. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00464-7. Epub 2015 Dec 5.
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月23日
初级完成 (实际的)
2019年10月30日
研究完成 (预期的)
2021年12月31日
研究注册日期
首次提交
2018年5月4日
首先提交符合 QC 标准的
2018年5月31日
首次发布 (实际的)
2018年6月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年4月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年4月27日
最后验证
2021年4月1日
更多信息
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