Complicações cardiovasculares do tratamento com carfilzomibe

Este é um estudo observacional, não intervencional, prospectivo. Os pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário que receberam pelo menos uma linha anterior de terapia e que recebem carfilzomibe com dexametasona de acordo com a dose e esquema aprovados serão incluídos neste estudo observacional. Nenhuma intervenção de tratamento específica relacionada ao estudo será realizada. Nenhum dano ou benefício específico é esperado devido às investigações do estudo.

Objetivos e finalidade: O presente estudo avaliará pacientes com mieloma múltiplo recebendo o inibidor de proteassoma carfilzomib (CFZ), a fim de investigar, in vivo, um amplo espectro de índices de aterosclerose humana, desde fatores de risco cardiovascular até aterosclerose subclínica em múltiplos estágios sucessivos em um modelo humano sob condições de inibição global do UPS e correlacionar com complicações cardiovasculares associadas à terapia com carfilzomibe, em pacientes recebendo carfilzomibe com dexametasona.

Objetivo primário: Investigar as complicações cardiovasculares e o papel da inibição do UPS na ateromatose e na função e inflamação vascular, em pacientes com mieloma recidivante ou refratário que estão recebendo carfilzomibe e dexametasona.

Objetivo(s) secundário(s): Descrever o significado clínico da toxicidade do carfilzomibe nos parâmetros hemodinâmicos e na função e estrutura vascular em humanos

Duração do estudo: Os pacientes receberão terapia até a progressão da doença ou conforme decisão do médico em relação ao melhor interesse do paciente e de acordo com as indicações aprovadas. O acúmulo do estudo e a coleta de dados serão concluídos em dois anos. O estudo pode ser encerrado por qualquer motivo e a qualquer momento pelo Patrocinador.

População: O estudo incluirá pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário que receberam pelo menos uma linha de terapia anterior (2) e que, de acordo com a decisão dos médicos, são tratados com carfilzomibe dexametasona na indicação, doses e cronograma aprovados. Resumidamente, serão incluídos pacientes com 18 anos ou mais com mieloma múltiplo recidivante ou refratário, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2, pelo menos um tratamento anterior.

Tratamento com carfilzomibe: De acordo com as indicações aprovadas, os pacientes receberão carfilzomibe na dose de 20 mg/m2 nos dias 1 e 2 do ciclo 1; e posteriormente na dose de 56 mg/m2, em infusão intravenosa de 30 min, nos dias 1,2,8,9,15 e 16. Dexametasona (40mg IV) será administrada 24-48 horas antes da primeira infusão de CFZ para avaliar os efeitos vasculares individuais de cada droga separadamente; posteriormente, dexametasona será administrada IV na dose de 20 mg nos dias 1,2,8,9,15 e 16, e por via oral nos dias 22 e 23 de um ciclo de 28 dias. A justificativa para o uso dessas doses é baseada nos resultados do estudo ENDEAVOR e nas indicações e dosagens aprovadas de KYPROLIS. A hidratação intravenosa (250-500 mL antes e após a administração da dose) será administrada durante o ciclo 1 e, posteriormente, a critério do investigador.

Tamanho da amostra: Este é um estudo observacional com desenho não intervencionista. O cálculo do tamanho da amostra é feito com base em dados anteriores, indicando que pelo menos 2% de diferença absoluta na dilatação mediada por fluxo (FMD) (correspondente a 20-30% de diferença relativa) é considerada significativa e clinicamente relevante. Com a hipótese nula de que a terapia CFZ/Dex está associada a <10% de diferença relativa na FMD e a hipótese alternativa de que uma diferença ≥30% é considerada significativa e com a = 0,05, é necessária uma amostra de 40 pacientes para 90% de poder de detecção dessas diferenças (todos os testes são bilaterais). Supõe-se uma taxa de abandono de 15%. Um número total de 46 pacientes é, portanto, calculado para ser inscrito.

Parâmetros estudados Registro da história: Uma história detalhada será obtida de cada indivíduo e todos os possíveis fatores de risco que podem estar associados a um risco aumentado de eventos adversos cardíacos e vasculares, incluindo exame clínico completo juntamente com ECG e ecocardiografia cardíaca para garantir que cada paciente tenha um fração de ejeção ≥40%, portanto, elegíveis para inscrição.

Avaliação da rigidez arterial: Rigidez arterial na aorta por medição da velocidade da onda de pulso (PWV).

Pressões sanguíneas centrais e ondas refletidas na aorta: A estimativa não invasiva das formas de onda da pressão aórtica e ondas refletidas por análise de onda de pulso (PWA) será realizada. São medidos os seguintes índices: a. índice de aumento (IA, percentual) normalizado para frequência cardíaca de 75 bpm, expresso como percentual da pressão de pulso aórtico, b. pressões centrais sistólica e diastólica (cBP), c. tempo até o início da onda refletida (em milissegundos) e d. amplificação da pressão arterial calculada como a razão da pressão de pulso periférica: pressão de pulso central.

Função endotelial por medição de ultrassom de dilatação mediada por fluxo (FMD) dependente do endotélio: A função endotelial será avaliada por dilatação mediada por fluxo (FMD)

Espessura íntima-média carotídea e femoral (IMT): A espessura íntima-média carotídea (ccIMT) será medida a 1,0 cm distal da carótida comum proximal à bifurcação. O IMT femoral (fIMT) será medido em cada lado, escaneando um segmento arterial de 1 cm de comprimento proximal à bifurcação femoral, definido como o segmento da artéria femoral comum e o valor médio do IMT da parede oposta será estimado.

Índice Ankle Brachial (ABI): O ABI é um teste de diagnóstico simples e não invasivo para doença arterial periférica (DAP) de membros inferiores com alta validade do teste para estenose ≥50% nas artérias da perna (sensibilidade ≈95% e especificidade ≈ 100%).

Todas as medições vasculares mencionadas acima serão realizadas em cada ponto de tempo, ou seja, na linha de base e nos dias 1,2,8,9,15 e 16 do ciclo 1 e nos dias 1,2 do ciclo 2 e 3 antes e 2 horas depois administração de Drogas. O ultrassom em modo B das artérias carótida e femoral será realizado apenas na linha de base. No ciclo 6 todas as medições vasculares serão repetidas para avaliar o efeito crônico da inibição do proteassoma na função vascular e aterosclerose.

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) 24 horas: Os pacientes terão sua pressão arterial monitorada por 24 horas durante o 1º dia dos ciclos 1, 2, 3 e 6.

Ultrassonografia cardíaca: Os participantes do estudo serão submetidos a um exame ecocardiográfico inicial antes do início do tratamento.

Estudo da atividade do Proteassoma: Para examinar os efeitos moleculares e celulares dos inibidores terapêuticos nas células sanguíneas de pacientes com MM, procederemos ao isolamento de Glóbulos Vermelhos (RBCs) e Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMCs). As amostras de sangue que serão utilizadas nesta pesquisa serão coletadas entre momentos específicos de administração de inibidores proteassômicos terapêuticos. O primeiro dia do tratamento (sem administração de drogas) será usado como um ponto de tempo de controle.