Сердечно-сосудистые осложнения лечения карфилзомибом

Это наблюдательное, неинтервенционное, проспективное исследование. В это обсервационное исследование будут включены пациенты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получившие хотя бы одну предшествующую линию терапии и получающие карфилзомиб с дексаметазоном в соответствии с утвержденной дозой и графиком. Никаких конкретных лечебных вмешательств, связанных с исследованием, выполняться не будет. В связи с исследованиями не ожидается никакого конкретного вреда или пользы.

Цели и задачи. В настоящем исследовании будет проведена оценка пациентов с множественной миеломой, получающих ингибитор протеасом карфилзомиб (CFZ), для изучения in vivo широкого спектра показателей атеросклероза у человека, от сердечно-сосудистых факторов риска до субклинического атеросклероза на нескольких последовательных стадиях в модели человека в условиях глобального ингибирования УПС и коррелируют с сердечно-сосудистыми осложнениями, связанными с терапией карфилзомибом, у пациентов, получающих карфилзомиб с дексаметазоном.

Основная цель: изучить сердечно-сосудистые осложнения и роль ингибирования УПС в атероматозе, сосудистой функции и воспалении у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной миеломой, получающих карфилзомиб и дексаметазон.

Вторичная(ые) цель(и): определить клиническое значение токсичности карфилзомиба для гемодинамических параметров, а также функции и структуры сосудов у человека.

Продолжительность исследования: пациенты будут получать терапию до прогрессирования заболевания или по решению врача с учетом интересов пациента и по утвержденным показаниям. Подведение итогов исследования и сбор данных будут завершены через два года. Исследование может быть прекращено Спонсором по любой причине и в любое время.

Популяция: в исследование будут включены пациенты с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получившие хотя бы одну предшествующую линию терапии (2) и получающие по решению врача карфилзомиб дексаметазон в утвержденных показаниях, дозах и схеме. Вкратце, будут включены пациенты в возрасте 18 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, состоянием здоровья Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 2, по крайней мере одно предшествующее лечение.

Лечение карфилзомибом: По утвержденным показаниям пациенты будут получать карфилзомиб в дозе 20 мг/м2 в 1 и 2 дни 1 цикла; а затем в дозе 56 мг/м2 внутривенно капельно в течение 30 минут в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16. Дексаметазон (40 мг внутривенно) будет вводиться за 24-48 часов до первой инфузии CFZ для оценки индивидуальных сосудистых эффектов каждого препарата в отдельности; впоследствии дексаметазон будет вводиться внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и перорально в дни 22 и 23 28-дневного цикла. Обоснование использования этих доз основано на результатах исследования ENDEAVOR и утвержденных показаниях и дозировке КИПРОЛИСА. Внутривенная гидратация (250–500 мл до и после введения дозы) будет вводиться во время цикла 1, а затем по усмотрению исследователя.

Размер выборки: это обсервационное исследование с неинтервенционным дизайном. Расчет размера выборки производится на основе предыдущих данных, указывающих на то, что абсолютная разница в дилатации, опосредованной потоком (FMD) не менее 2% (соответствует 20-30% относительной разнице) считается значимой и клинически значимой. При нулевой гипотезе, заключающейся в том, что терапия CFZ/Dex связана с относительной разницей <10% в ящуре, и альтернативной гипотезе, заключающейся в том, что разница ≥30% считается значимой, а при а=0,05 требуется выборка из 40 пациентов. для 90% мощности обнаружения этих различий (все тесты двусторонние). Предполагается, что процент отсева составляет 15%. Таким образом, общее число пациентов, подлежащих включению, составляет 46 человек.

Исследуемые параметры Запись анамнеза: Подробная история будет получена от каждого субъекта и всех возможных факторов риска, которые могут быть связаны с повышенным риском сердечных и сосудистых нежелательных явлений, включая тщательное клиническое обследование вместе с ЭКГ и эхокардиографией сердца, чтобы убедиться, что у каждого пациента есть фракция выброса ≥40%, что дает право на зачисление.

Оценка артериальной жесткости: артериальная жесткость в аорте путем измерения скорости пульсовой волны (СРПВ).

Центральное кровяное давление и отраженные волны в аорте: Будет выполнена неинвазивная оценка форм волн аортального давления и отраженных волн с помощью анализа пульсовой волны (PWA). Измеряются следующие показатели: а. индекс аугментации (AI, проценты), нормированный для частоты сердечных сокращений 75 уд/мин, выраженный в процентах от пульсового давления на аорте, b. центральное систолическое и диастолическое давление (цАД), c. время до начала отраженной волны (в миллисекундах) и d. усиление артериального давления рассчитывают как отношение периферического пульсового давления к центральному пульсовому давлению.

Функция эндотелия с помощью ультразвукового измерения эндотелий-зависимой дилатации, опосредованной потоком (FMD): Функцию эндотелия будут оценивать с помощью дилатации, опосредованной потоком (FMD).

Толщина интима-медиа сонных артерий и бедренной кости (IMT): Толщина интима-медиа сонных артерий (ccIMT) будет измеряться на расстоянии 1,0 см от общей сонной артерии проксимальнее бифуркации. КИМ бедренной кости (фТИМ) измеряют с каждой стороны, сканируя артериальный сегмент длиной 1 см проксимальнее бифуркации бедренной кости, определяемый как общий сегмент бедренной артерии, и оценивается среднее значение ТИМ дальней стенки.

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ): ЛПИ представляет собой простой неинвазивный диагностический тест на заболевание периферических артерий нижних конечностей (ЗПА) с высокой достоверностью теста на стеноз ≥50% в артериях ног (чувствительность ≈95% и специфичность ≈ 100%).

Все вышеупомянутые сосудистые измерения будут выполняться в каждый момент времени, то есть на исходном уровне и в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 цикла 1 и в дни 1, 2 цикла 2 и 3 до и через 2 часа после. введение лекарств. УЗИ сонных и бедренных артерий в В-режиме будет выполняться только на исходном уровне. В цикле 6 все сосудистые измерения будут повторяться для оценки хронического эффекта ингибирования протеасом на сосудистую функцию и атеросклероз.

24-часовой амбулаторный мониторинг артериального давления (СМАД): артериальное давление пациентов будет контролироваться в течение 24 часов в течение 1-го дня циклов 1, 2, 3 и 6.

УЗИ сердца: перед началом лечения участники исследования пройдут базовое эхокардиографическое обследование.

Изучение протеасомной активности. Чтобы изучить молекулярные и клеточные эффекты терапевтических ингибиторов в клетках крови пациентов с ММ, мы перейдем к выделению эритроцитов (эритроцитов) и мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). Образцы крови, которые будут использоваться в этом исследовании, будут собираться между определенными временными точками введения терапевтических протеасомных ингибиторов. Первый день лечения (без введения препарата) будет использоваться в качестве контрольной точки времени.