Essai de fenêtre d'opportunité sur l'olaparib et le durvalumab néoadjuvants pour le cancer du sein triple négatif ou à faible ER+

Critère d'intégration:

• Dix-neuf ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé.
• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour une participation volontaire à l'essai.
• A déjà été traité, stade clinique II/III cancer du sein triple négatif (TNBC) ou tumeur à faible récepteur des œstrogènes (RE) où ER est exprimé dans ≤ 10 % de cellules tumorales) .
• Disposé à fournir des biopsies de la tumeur primaire ou des ganglions lymphatiques lors du dépistage au laboratoire central et accepte d'avoir une biopsie au trocart ou une biopsie tumorale incisionnelle ou excisionnelle après 14 jours et 28 jours de traitement à l'olaparib (avant et après le traitement au durvalumab) si biopsie tumorale est réalisable selon le jugement de l'investigateur.
• A un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant > 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et accepter d'utiliser une contraception si eux-mêmes ou leur partenaire sont en âge de procréer.

• A une fonction organique adéquate.

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle, sauf en cas de syndrome de Gilbert
  • INR/PT/APTT chacun ≤ 1,5 x LSN
  • TSH dans les limites normales
  • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou créatinine sérique CL > 51 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Populations sous-pondérées - ≤30kg
• Présente des signes de cancer du sein métastatique, de cancer du sein inflammatoire ou de cancer du sein invasif bilatéral concomitant où ER est exprimé dans > 10 % des cellules tumorales.

(Remarque) Les patientes atteintes de cancers du sein invasifs bilatéraux peuvent être inscrites si les deux tumeurs sont des TNBC, y compris une tumeur à faible récepteur des œstrogènes (RE) où ER est exprimé dans ≤ 10 % des cellules tumorales.

• A une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau et le cancer de la thyroïde qui a subi une chirurgie potentiellement curative ou le cancer du col de l'utérus in situ.

(Remarque) Ces patients doivent être consultés par l'investigateur principal pour une décision au cas par cas avant l'inscription.

• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une radiothérapie, une immunothérapie ciblant les points de contrôle immunitaires, les voies de co-stimulation ou de co-inhibition des récepteurs des lymphocytes T au cours des 12 derniers mois.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude, ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant la première dose de durvalumab. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

• A une maladie auto-immune active ou des troubles inflammatoires (y compris une maladie intestinale inflammatoire [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], une diverticulite [à l'exception de la diverticulose], une maladie coeliaque, une maladie du côlon irritable ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée, au lupus disséminé érythémateux, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]) ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 3 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation avec l'investigateur principal.
  • Les patients atteints de la maladie coeliaque contrôlée par le régime alimentaire seul peuvent être inclus, mais uniquement après consultation avec l'investigateur principal.
• A un diagnostic d'immunodéficience

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïde systémique à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH, anticorps VIH 1 ou 2 positifs). L'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) est définie par un antigène de surface du VHB positif (HBsAg) et un titre positif pour l'ADN du VHB.résultat. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps IgG de base de l'hépatite B et l'absence d'HBsAg, acide désoxyribonucléique [ADN] négatif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Présente des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A des antécédents de pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ou des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A une maladie cardiovasculaire importante, telle que : Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndrome coronarien aigu ou d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois ; Insuffisance cardiaque congestive (ICC) New York Heart Association (NYHA) Classe II-IV ou antécédents d'ICC NYHA classe III ou IV
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• A une hypersensibilité connue aux composants du médicament à l'étude ou à ses analogues.
• Utilisation concomitante de médicaments ou de substances qui sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A), tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir, ou de puissants inducteurs du CYP3A4. Les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont autorisés pour la prise en charge de l'hypertension.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou (unique) greffe de sang de cordon ombilical
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, à condition qu'ils ne soient pas reçus dans les 28 jours suivant le début du traitement.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Frediricia dans les 14 jours suivant le traitement
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Antécédents de carcinose leptoméningée