Okno příležitosti Zkouška neoadjuvantního olaparibu a durvalumabu pro trojitý negativní nebo nízký ER+ karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

• Devatenáctiletý nebo starší v den podpisu informovaného souhlasu.
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s dobrovolnou účastí ve studii.
• Dříve neléčený, klinicky stadia II/III triple negativní karcinom prsu (TNBC) nebo nádor s nízkým estrogenovým receptorem (ER), kde ER je exprimován v ≤10 % nádorových buněk).
• ochoten poskytnout biopsie z primárního nádoru nebo lymfatických uzlin při screeningu do centrální laboratoře a souhlasí s provedením biopsie jádrové jehly nebo incizní nebo excizní biopsie nádoru po 14 dnech a 28 dnech léčby olaparibem (před a po léčbě durvalumabem), pokud je biopsie nádoru je podle posouzení vyšetřovatele proveditelné.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu > 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie a souhlasit s používáním antikoncepce, pokud mají oni nebo jejich partner reprodukční potenciál.

• Má dostatečnou orgánovou funkci.

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem
  • INR/PT/APTT každý ≤ 1,5 x ULN
  • TSH v normálních mezích
  • Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo CL kreatininu v séru > 51 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Populace s podváhou - ≤30 kg
• Má známky metastatického karcinomu prsu, zánětlivého karcinomu prsu nebo souběžného bilaterálního invazivního karcinomu prsu, kde je ER exprimován ve >10 % nádorových buněk.

(Poznámka) Pacienti s bilaterálními invazivními karcinomy prsu mohou být zařazeni, pokud jsou oba nádory TNBC, včetně nádoru s nízkým estrogenovým receptorem (ER), kde je ER exprimován v ≤10 % nádorových buněk.

• Má jinou malignitu během posledních 3 let. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže a rakovinu štítné žlázy, která podstoupila potenciálně kurativní operaci, nebo in situ rakovinu děložního čípku.

(Poznámka) Tito pacienti by měli být před zařazením konzultováni s hlavním zkoušejícím za účelem rozhodnutí případ od případu.

• Absolvoval předchozí chemoterapii, cílenou terapii, radioterapii, imunoterapii, která se zaměřuje na imunitní kontrolní body, kostimulační nebo koinhibiční cesty pro receptory T buněk během posledních 12 měsíců.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil zkoušené zařízení do 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
• Dostal živou vakcínu do 30 dnů od první dávky durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostat živou vakcínu do 30 dnů po poslední dávce IP.

• Má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem, systémovým lupusem erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]), který v posledních 2 letech vyžadoval systémovou léčbu. Výjimkami z tohoto kritéria jsou následující:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 3 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
  • Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
• Má diagnózu imunodeficience

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémový kortikosteroid ve fyziologické dávce nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV, pozitivní HIV 1 nebo 2 protilátky). Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) je definována pozitivním povrchovým antigenem HBV (HBsAg) a pozitivním titrem HBV DNA. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky IgG proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg, deoxyribonukleová kyselina [DNA] negativní). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má v anamnéze pneumonitidu vyžadující léčbu steroidy nebo v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou: Infarkt myokardu v anamnéze, akutní koronární syndrom nebo koronární angioplastika/stenting/bypass v posledních 6 měsících; Městnavé srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) třídy II-IV nebo historie CHF NYHA třídy III nebo IV
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Má známou přecitlivělost na složky studovaného léku nebo jeho analogy.
• Současné užívání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A (CYP3A), jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir, nebo silné induktory CYP3A4. Dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo (jednorázová) transplantace pupečníkové krve
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, pokud nebyly přijaty do 28 dnů od zahájení léčby.
• Průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce během 14 dnů léčby
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
• Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se exacerbace léčbou durvalumabem mohla důvodně zhoršit, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze