Window of Opportunity-studie van neoadjuvant olaparib en durvalumab voor triple-negatieve of lage ER+ borstkanker

Inclusiecriteria:

• Negentien jaar of ouder op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor vrijwillige deelname aan het onderzoek.
• Heeft eerder onbehandelde, klinische stadium II/III triple negatieve borstkanker (TNBC) of lage oestrogeenreceptor (ER) tumor waarbij ER tot expressie wordt gebracht in ≤10% tumorcellen).
• Bereid zijn biopsieën van de primaire tumor of lymfeklieren te verstrekken bij screening aan het centrale laboratorium en stemt in met een kernnaaldbiopsie of incisie- of excisietumorbiopsie na 14 dagen en 28 dagen behandeling met olaparib (voor en na behandeling met durvalumab) als tumorbiopsie haalbaar is naar het oordeel van de onderzoeker.
• Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende >1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij deelname aan het onderzoek en akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie als zij of hun partner vruchtbaar zijn.

• Heeft een adequate orgaanfunctie.

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
  • INR/PT/APTT elk ≤ 1,5 x ULN
  • TSH binnen normale grenzen
  • Serumcreatinine < 1,5 x ULN of serumcreatinine CL > 51 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule (Cockroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Ondergewogen populaties - ≤30kg
• Heeft bewijs van uitgezaaide borstkanker, inflammatoire borstkanker of gelijktijdige bilaterale invasieve borstkanker waarbij ER tot expressie wordt gebracht in> 10% tumorcellen.

(Opmerking) Patiënten met bilaterale invasieve borstkanker kunnen worden ingeschreven als beide tumoren TNBC's zijn, inclusief lage oestrogeenreceptor (ER) tumor waarbij ER tot expressie wordt gebracht in ≤10% tumorcellen.

• Heeft in de afgelopen 3 jaar een andere maligniteit gehad. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en schildklierkanker die mogelijk curatieve chirurgie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.

(Opmerking) Deze patiënten moeten vóór inschrijving worden geraadpleegd aan de hoofdonderzoeker voor een beslissing per geval.

• Heeft in de afgelopen 12 maanden eerder chemotherapie, gerichte therapie, bestralingstherapie, immunotherapie gericht op immuuncontrolepunten, co-stimulerende of co-remmende routes voor T-celreceptoren gekregen.
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie, of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft binnen 30 dagen na de eerste dosis durvalumab een levend vaccin gekregen. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tot 30 dagen na de laatste dosis IP geen levend vaccin krijgen.

• Heeft een actieve auto-immuunziekte of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], coeliakie, prikkelbare darmziekte of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft.
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 3 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • Patiënten met coeliakie die alleen met een dieet onder controle zijn, kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden bij een fysiologische dosis van niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV, positieve HIV 1- of 2-antilichamen). Een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) en een positieve titer voor HBV-DNA.resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-core IgG-antilichaam en de afwezigheid van HBsAg, desoxyribonucleïnezuur [DNA] negatief) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze longontsteking.
• Heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft significante hart- en vaatziekten, zoals: Voorgeschiedenis van een hartinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden; Congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV of voorgeschiedenis van CHF NYHA klasse III of IV
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of zijn analogen.
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen of stoffen die sterke remmers zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A (CYP3A), zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfinavir, of sterke inductoren van CYP3A4. Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of (enkelvoudige) navelstrengbloedtransplantatie
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, zolang ze niet binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling zijn ontvangen.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's Correction binnen 14 dagen na behandeling
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Proefpersonen met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose