Neoadjuvantin olaparibin ja durvalumabin mahdollisuuksien ikkuna kolminkertaisesti negatiivisen tai matalan ER+:n rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• 19 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus vapaaehtoiseen osallistumiseen tutkimukseen.
• Hänellä on aiemmin hoitamaton, kliinisen vaiheen II/III kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) tai matala estrogeenireseptori (ER) kasvain, jossa ER ilmentyy ≤10 % kasvainsoluissa).
• on valmis toimittamaan biopsiat primaarisesta kasvaimesta tai imusolmukkeista seulonnan yhteydessä keskuslaboratorioon ja suostuu ottamaan neulabiopsian ydinneulabiopsian tai incisionaalisen tai leikatun kasvaimen biopsian 14 päivän ja 28 päivän olaparibihoidon jälkeen (ennen ja jälkeen durvalumabihoidon), jos kasvainbiopsia on tutkijan arvioiden mukaan mahdollista.
• Sillä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: ≥60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia bilateraalisesta munanpoistosta) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa, ja he suostuvat käyttämään ehkäisyä, jos he tai heidän kumppaninsa ovat lisääntymiskykyisiä.

• Elin toimii riittävästi.

  • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
  • INR/PT/APTT kukin ≤ 1,5 x ULN
  • TSH normaalin rajoissa
  • Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai seerumin kreatiniini CL > 51 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Alipainotetut populaatiot - ≤30 kg
• Sillä on näyttöä metastaattisesta rintasyövästä, tulehduksellisesta rintasyövästä tai samanaikaisesta kahdenvälisestä invasiivisesta rintasyövästä, jossa ER ilmentyy > 10 % kasvainsoluissa.

(Huomautus) Potilaat, joilla on kahdenvälisiä invasiivisia rintasyöpää, voidaan ottaa mukaan, jos molemmat kasvaimet ovat TNBC:itä, mukaan lukien matala estrogeenireseptorin (ER) kasvain, jossa ER ilmentyy ≤10 % kasvainsoluissa.

• Onko sinulla toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä ja kilpirauhassyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantava leikkaus, tai in situ kohdunkaulan syöpä.

(Huomautus) Näitä potilaita tulee neuvotella päätutkijan kanssa tapauskohtaista päätöstä varten ennen ilmoittautumista.

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa, sädehoitoa, immuunivasteen tarkistuspisteisiin kohdistuvaa immunoterapiaa, T-solureseptoreita kostimuloivia tai rinnakkain estäviä reittejä viimeisen 12 kuukauden aikana.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa ensimmäisestä durvalumabiannoksesta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta 30 päivään viimeisen IP-annoksen jälkeen.

• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], keliakia, ärtyvä suolen sairaus tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi-oireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypophysitis, uveiitti jne.]), joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa.
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 3 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain päätutkijan kuulemisen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallinnassa oleva keliakia, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta päätutkijan kuulemisen jälkeen.
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
  • Systeeminen kortikosteroidi fysiologisella annoksella, joka ei saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV, positiiviset HIV 1- tai 2-vasta-aineet). Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio määritellään positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) ja HBV-DNA:n positiivisen tiitterin perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydin-IgG-vasta-aineen läsnäolona ja HBsAg:n puuttuminen, deoksiribonukleiinihappo [DNA] negatiivinen), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Hänellä on näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Sinulla on aiemmin ollut keuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa, tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten: Aiemmin sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimooireyhtymä tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana; Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York Heart Association (NYHA) luokka II-IV tai aiempi CHF NYHA luokka III tai IV
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennustetun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Hänellä on tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen aineosille tai sen analogeille.
• Samanaikainen lääkkeiden tai aineiden, jotka ovat sytokromi P450 (CYP) 3A (CYP3A) voimakkaita estäjiä, kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, klaritromysiini ja nelfinaviiri tai voimakkaat CYP3A4:n indusoijat. Dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajat ovat sallittuja verenpainetaudin hoidossa.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai (yksi) napanuoraverensiirto
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, jos niitä ei ole saatu 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTc) ≥470 ms, laskettuna 3 EKG:stä Fredirician korjauksella 14 päivän sisällä hoidosta
• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä
• Koehenkilöt, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia