Étude multicentrique de phase II sur le durvalumab et l'olaparib dans le cancer du sein triple négatif avancé traité au platine (DORA) (DORA)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 21 ans
2. Statut de performance ECOG 0-2

3. Cancer du sein inopérable localement avancé ou métastatique ne pouvant pas être réséqué à visée curative et histologiquement confirmé comme étant négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER), négatif pour les récepteurs de la progestérone (PR) et HER2 négatif :

   • Le statut ER négatif est défini comme < 1 % de cellules tumorales positives pour ER par immunohistochimie (IHC), quelle que soit l'intensité de la coloration
   • Le statut PR négatif est défini comme < 1 % de cellules tumorales positives pour PR par IHC, quelle que soit l'intensité de la coloration

   REMARQUE : L'inscription est autorisée pour les sujets à faible expression ER/PR (définis comme ≤ 10 %) qui devraient bénéficier de cet essai à la discrétion de l'investigateur.

   • Le statut HER2 négatif est déterminé par :
   • IHC 1+, tel que défini par une coloration incomplète de la membrane qui est faible/à peine perceptible et dans > 10 % des cellules tumorales invasives, ou
   • IHC 0, tel que défini par aucune coloration observée ou coloration membranaire incomplète et faible/à peine perceptible et dans ≤ 10 % des cellules tumorales invasives, ou
   • FISH négatif basé sur :
   • Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique < 4,0 signaux/cellule, ou
   • Ratio HER2/CEP17 à double sonde < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule
4. Minimum six doses hebdomadaires ou trois doses hebdomadaires 3 de chimiothérapie à base de platine (monothérapie ou thérapie combinée à la discrétion de l'investigateur) avec une maladie stable (SD), une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) à la thérapie à base de platine telle qu'évaluée par l'investigateur .
5. N'a pas reçu plus de 2 schémas de chimiothérapie antérieurs pour le cancer du sein métastatique, y compris la chimiothérapie actuelle à base de platine.
6. Capable de fournir un archivage représentatif d'échantillons tumoraux ou de tissus frais fixés au formol et inclus en paraffine pour des études corrélatives et l'analyse de biomarqueurs.
7. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et aucune transfusion sanguine dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3. Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L.
8. Bilirubine totale < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception suivante : les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont une bilirubine sérique < 3 x LSN peuvent être inscrits.
9. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) < 2,5 x LSN avec les exceptions suivantes : les sujets présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées peuvent avoir des taux d'AST et d'ALT < 5 x LSN.
10. Phosphatase alcaline (ALP) <2 x LSN (<5 x LSN chez les sujets présentant une atteinte hépatique connue et <7 LSN chez les sujets présentant une atteinte osseuse connue).
11. Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 51 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine.
12. Pour les sujets en âge de procréer, accord (du sujet et du partenaire) pour utiliser deux formes efficaces de contraception, y compris la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, la pilule contraceptive, les implants hormonaux contraceptifs ou l'abstinence véritable et pour continuer son utilisation pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
13. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors de leur visite de dépistage. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
14. Sujets désireux et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
15. Pour être inclus dans la recherche génétique, les sujets doivent fournir un consentement éclairé pour la collecte de spécimens de recherche génétique à stocker dans un référentiel pour de futures recherches.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'étude dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines depuis la dernière dose de l'agent ou du dispositif expérimental précédent.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
3. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, ou un traitement similaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
4. Prend des stéroïdes systémiques chroniques à des doses> 10 mg de prednisolone ou équivalent dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
5. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP, y compris l'olaparib.
6. Patients ayant nécessité l'arrêt du traitement en raison de toxicités liées au traitement d'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD-1, PDL-1 ou CTLA-4 ou d'antécédents d'événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au système immunitaire.

7. Métastase active connue du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer, à condition qu'ils aient :

   1. Métastases cérébrales stables [sans preuve de progression par imagerie (confirmée par tomodensitométrie {CT} si CT utilisée lors d'une imagerie antérieure) pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai**,
   2. Aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ; tout symptôme neurologique devrait être revenu à la ligne de base,

   3. Pas utilisé de stéroïdes pour les métastases cérébrales dans les 7 jours précédant le début de l'essai. La prise de stéroïdes systémiques chroniques à des doses ≤ 10 mg de prednisolone est autorisée.

      • Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, car les sujets atteints de méningite carcinomateuse sont exclus quelle que soit la stabilité clinique.
8. Antécédents et/ou pneumonite confirmée, ou maladie pulmonaire bilatérale étendue sur tomodensitométrie haute résolution/spirale.
9. Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique suspecté ou confirmé/leucémie myéloïde aiguë.

10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ.
11. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début de l'étude, et les sujets doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.

12. Réception d'une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du ou des médicaments à l'étude. Un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude est autorisé à condition :

    1. Le poumon n'est pas dans le champ de rayonnement
    2. La ou les lésions irradiées ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite aiguë ou chronique B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
14. Sujets incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et sujets souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
15. Sujets nécessitant un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
16. Femmes enceintes ou allaitantes. Si l'allaitement peut être arrêté avant l'inscription à l'étude jusqu'à 1 mois après la dernière dose à l'étude, la patiente pourrait être autorisée à participer à l'étude.
17. Sujets immunodéficients, par exemple des sujets qui sont connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
19. Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou au durvalumab, ou à l'un des excipients du produit.
20. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
21. Antécédents de greffe d'organe allogénique
22. Diathèses hémorragiques actives
23. Patients atteints d'une maladie hépatique active connue (c.-à-d., hépatite B ou C)
24. Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose.