Window of Opportunity Trial av Neoadjuvant Olaparib och Durvalumab för trippelnegativ eller låg ER+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Nitton år eller äldre på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke för frivilligt deltagande i rättegången.
• Har tidigare obehandlad, kliniskt stadium II/III trippelnegativ bröstcancer (TNBC) eller tumör med låg östrogenreceptor (ER) där ER uttrycks i ≤10 % tumörceller).
• Villig att tillhandahålla biopsier från den primära tumören eller lymfkörtlarna vid screening till centrallaboratoriet och samtycker till att göra en kärnnålsbiopsi eller incisional eller excisional tumörbiopsi efter 14 dagar och 28 dagars behandling med olaparib (före och efter behandling med durvalumab) om tumörbiopsi är genomförbart enligt utredarens bedömning.
• Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs postmenopausala anamnes: ≥60 år gamla och ingen mens på >1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas och samtycker till att använda preventivmedel om de eller deras partner har reproduktionspotential.

• Har tillräcklig organfunktion.

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte beror på Gilberts syndrom
  • INR/PT/APTT vardera ≤ 1,5 x ULN
  • TSH inom normala gränser
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller serumkreatinin CL > 51 mL/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Underviktade populationer - ≤30 kg
• Har tecken på metastaserande bröstcancer, inflammatorisk bröstcancer eller samtidig bilateral invasiv bröstcancer där ER uttrycks i >10 % tumörceller.

(Notera) Patienter med bilateral invasiv bröstcancer kan registreras om båda tumörerna är TNBC, inklusive tumörer med låg östrogenreceptor (ER) där ER uttrycks i ≤10 % tumörceller.

• Har en annan malignitet under de senaste 3 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden och sköldkörtelcancer som har genomgått potentiellt botande kirurgi, eller in situ livmoderhalscancer.

(Notera) Dessa patienter bör rådfrågas med huvudutredaren för ett beslut från fall till fall innan inskrivningen.

• Har tidigare fått kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling, immunterapi som riktar sig mot immunkontrollpunkter, samstimulerande eller ko-inhiberande vägar för T-cellsreceptorer under de senaste 12 månaderna.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab
• Deltar för närvarande och får studieterapi, eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av durvalumab. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

• Har en aktiv autoimmun sjukdom eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, irritabel tarmsjukdom eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]) som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonsubstitution eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 3 åren kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren.
  • Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren.
• Har diagnosen immunbrist

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemisk kortikosteroid vid fysiologisk dos som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
• Aktiv infektion, inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV, positiva HIV 1- eller 2-antikroppar). Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion definieras av ett positivt HBV-ytantigen (HBsAg) och positiv titer för HBV-DNA-resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärn-IgG-antikropp och frånvaro av HBsAg, deoxiribonukleinsyra [DNA]-negativ) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
• Har tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en historia av lunginflammation som kräver behandling med steroider eller en historia av interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom: Anamnes på hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom eller koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inom de senaste 6 månaderna; Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass II-IV eller historia av CHF NYHA klass III eller IV
• Har kända psykiatriska eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Har en känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedlet eller dess analoger.
• Samtidig användning av mediciner eller substanser som är starka hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A (CYP3A), såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir, eller starka inducerare av CYP3A4. Dihydropyridin-kalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av hypertoni.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller (enkel) navelsträngsblodtransplantation
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, så länge de inte mottagits inom 28 dagar efter påbörjad behandling.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Frediricias Correction inom 14 dagar efter behandling
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos