Avaliação de Janela de Oportunidade de Olaparibe Neoadjuvante e Durvalumabe para Câncer de Mama Triplo Negativo ou Baixo ER+

Critério de inclusão:

• Dezenove anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participação voluntária no estudo.
• Tem câncer de mama triplo negativo (TNBC) de estágio clínico II/III não tratado anteriormente ou tumor de baixo receptor de estrogênio (ER) onde ER é expresso em ≤10% de células tumorais) .
• Disposto a fornecer biópsias do tumor primário ou linfonodos na triagem para o laboratório central e concorda em fazer uma biópsia por agulha grossa ou biópsia de tumor incisional ou excisional após 14 dias e 28 dias de tratamento com olaparibe (antes e depois do tratamento com durvalumabe) se biópsia do tumor é viável conforme julgado pelo investigador.
• Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por > 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo e concordar em usar contracepção se eles ou seus parceiros tiverem potencial reprodutivo.

• Tem função orgânica adequada.

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, exceto devido à síndrome de Gilbert
  • INR/PT/APTT cada ≤ 1,5 x LSN
  • TSH dentro dos limites normais
  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou creatinina sérica CL > 51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Populações com baixo peso - ≤30kg
• Tem evidência de câncer de mama metastático, câncer de mama inflamatório ou câncer de mama invasivo bilateral concomitante em que ER é expresso em >10% de células tumorais.

(Nota) Pacientes com cânceres de mama invasivos bilaterais podem ser inscritos se ambos os tumores forem TNBCs, incluindo tumor de baixo receptor de estrogênio (ER) onde ER é expresso em ≤10% de células tumorais.

• Tem outra malignidade nos últimos 3 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele e câncer de tireoide submetido a cirurgia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.

(Nota) Esses pacientes devem ser consultados pelo investigador principal para uma decisão caso a caso antes da inscrição.

• Recebeu quimioterapia prévia, terapia direcionada, radioterapia, imunoterapia que visa pontos de controle imunológico, vias coestimulatórias ou coinibitórias para receptores de células T nos últimos 12 meses.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo, ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias após a primeira dose de durvalumabe. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva até 30 dias após a última dose de IP.

• Tem uma doença autoimune ativa ou distúrbios inflamatórios (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], doença celíaca, doença do intestino irritável ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia, lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]) que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 3 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal.
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróide sistêmico em dose fisiológica não superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV, anticorpos HIV 1 ou 2 positivos). A infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) é definida por um antígeno de superfície de HBV positivo (HBsAg) e título positivo para DNA de HBV.resultado. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo IgG core da hepatite B e ausência de HBsAg, ácido desoxirribonucleico [DNA] negativo) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
• Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem história de pneumonite que requer tratamento com esteróides ou história de doença pulmonar intersticial.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem doença cardiovascular significativa, como: História de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou angioplastia coronariana/stent/revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses; Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou história de ICC classe III ou IV da NYHA
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Tem hipersensibilidade conhecida aos componentes do medicamento do estudo ou seus análogos.
• Uso concomitante de quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A), como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir, ou fortes indutores do CYP3A4. Os bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão.
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou (único) transplante de sangue de cordão umbilical
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias anteriores à entrada no estudo (concentrados de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, desde que não recebidas dentro de 28 dias após o início do tratamento.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia em 14 dias de tratamento
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Indivíduos com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
• Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• História de carcinomatose leptomeníngea