Trithérapie initiale incluant le tréprostinil parentéral par rapport à la double thérapie orale initiale chez les patients du groupe I d'HTAP (TripleTRE)

TripleTRE est un essai clinique prospectif, randomisé, à deux bras, ouvert, peu interventionnel, de phase IV, multicentrique comparant l'efficacité et l'innocuité de la trithérapie initiale, y compris le tréprostinil parentéral, à la double thérapie orale initiale (norme de soins (SoC)) par proportion de patients atteignant un statut de risque faible selon l'outil simplifié d'évaluation du risque à quatre strates de la semaine 24 jusqu'à 48 semaines chez 110 (55/groupe) adultes naïfs de traitement à risque intermédiaire-élevé ou à risque intermédiaire-faible présentant une hémodynamique sévère déficience avec hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (groupe I). Une déficience hémodynamique sévère est définie dans les lignes directrices actuelles de la Société européenne de cardiologie (ESC)/Société européenne de respiration (ERS) comme au moins l'une des conditions suivantes : pression auriculaire droite moyenne (RAP) ≥ 20 mmHg, indice cardiaque (IC) < 2,0 L/ min, indice de volume systolique (SVI) < 31 mL/m2 et/ou résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥ 12 WU. L'état de risque sera évalué à l'aide de l'outil simplifié d'évaluation des risques à quatre strates conformément aux lignes directrices ESC/ERS pour le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire (2022).

TripleTRE sera réalisé chez des participants adultes avec un diagnostic confirmé d'HTAP idiopathique (IPAH), d'HTAP héréditaire (HPAH), d'HTAP induite par des médicaments et des toxines (DPAH), d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (HTAP-CTD) et d'HTAP avec correction congénitale. maladie cardiaque (HTAP-CHD).

Les participants seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement dans un rapport 1 : 1. Tous les patients commenceront par un double traitement oral de fond (antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ERA) et inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5i)). Le choix d'une double association médicamenteuse orale souligne la discrétion de l'investigateur et les directives de traitement applicables. Dans les deux bras de traitement, tous les médicaments (c'est-à-dire les médicaments de fond dans le groupe double oral, les médicaments de fond et le tréprostinil parentéral dans le groupe triple initial) seront initiés dans les 3 semaines suivant la randomisation. Les patients randomisés dans le bras tréprostinil recevront une formation sur la pompe à perfusion et les médicaments après que ce médicament expérimental sera distribué. Tous les patients recevront des journaux pour documenter la dose de tréprostinil et les flacons utilisés.

L'objectif principal de TripleTRE est d'étudier l'effet de la triple thérapie combinée initiale par rapport à la double thérapie orale initiale sur l'état de risque. L'effet de la trithérapie initiale par rapport à la double thérapie orale (SoC) initiale sera mesuré par critère d'évaluation principal : (non) réponse au traitement attribué, alors que les répondeurs/non-répondeurs au traitement sont définis comme :

1. Répondeur au traitement : obtention du statut de risque faible entre la semaine 24 et la semaine 48

2. Non-répondeur à la thérapie :

   1. hypertension pulmonaire (HTP) liée à une détérioration vers un statut à haut risque, une transplantation pulmonaire ou un décès entre la semaine 12 et la semaine 48 et/ou
   2. médicament supplémentaire ou changement du médicament initial spécifique à l'HTP en raison d'une efficacité insatisfaisante entre la semaine 12 et la semaine 48 et/ou
   3. statut de risque faible non atteint avant la semaine 48

L'état de risque est évalué à l'aide de l'outil simplifié d'évaluation des risques à quatre strates conformément aux lignes directrices ESC/ERS pour le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire (2022).

Les variables couramment utilisées telles que l'hémodynamique, l'échocardiogramme (ECHO) et le délai jusqu'à l'aggravation clinique seront évalués comme critères d'évaluation secondaires. De plus, le questionnaire emPHasis-10 sera utilisé comme outil de résultats spécifiques à la maladie et validés rapportés par les patients pour les patients atteints d'HTAP. La version européenne de qualité de vie 5 dimensions 5 niveaux (EQ-5D-5L) sera utilisée comme outil général de résultats rapportés par les patients, indépendant de la maladie.

L'essai TripleTRE est organisé comme un essai à faible intervention conforme à la définition du règlement sur les essais cliniques (règlement (UE) n° 536/2014). Les participants ne subiront aucun examen invasif ou évaluation de laboratoire, procédure de diagnostic ou de surveillance spécifiquement aux fins de cet essai qui les exposerait à un risque accru par rapport à la norme de soins. Les procédures liées aux essais ainsi que la fréquence des évaluations sont conformes aux lignes directrices ESC/ERS pour le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire (2022) et ne devraient pas présenter de risques supplémentaires pour les patients.

La durée prévue de l'essai par patient est d'un minimum de 12 semaines et d'un maximum de 48 semaines avec jusqu'à 10 visites en fonction de l'obtention d'un répondeur au traitement (c'est-à-dire un statut à faible risque) ou d'un statut de non-répondeur au traitement. Les visites 2 et 3 peuvent être effectuées par téléphone. D'autres visites seront effectuées sur place. L'essai ne sera mené que dans les pays où les traitements ERA et PDE-5i sont la norme de soins et où le tréprostinil est disponible pour les patients. À la fin de l'essai, les patients seront traités selon les soins médicaux de routine dans les centres experts en PH recevant des médicaments remboursés localement. Environ 10 pays et 20 sites sont prévus.

Considérations statistiques :

Le plan complet d'analyse statistique (SAP) a été finalisé avant le premier patient en (FPI) au sens de premier acte de recrutement. Un test exact unilatéral de Boschloo au niveau de signification de 2,5 % sera utilisé pour tester l'hypothèse principale suivante :

H0 : La proportion de patients atteignant un statut de faible risque (répondeurs au traitement) entre la semaine 24 et la semaine 48 après le départ dans le groupe de traitement triple initial est inférieure ou égale à la proportion de patients atteignant un statut de faible risque entre la semaine 24 et la semaine 48 après le départ dans le groupe de traitement initial. Groupe initial de double traitement oral.

L'hypothèse nulle sera rejetée si l'IC à 97,5 % de la différence des proportions de répondeurs au traitement (triple moins double) est supérieur à 0.

Pour tenir compte de la durée variable de traitement des répondeurs au traitement, une analyse de sensibilité secondaire sera effectuée en comparant le temps médian à l'obtention du statut à faible risque entre les groupes de traitement.

D'autres analyses de sensibilité et de sous-groupes sont définies en détail dans le plan d'analyse statistique (SAP), y compris le traitement des valeurs manquantes.