Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du HS-10296 comme traitement de première ligne chez les patients

Critères d'inclusion : Critères d'inclusion :

Tout patient répondant à tous les critères d'inclusion suivants sera éligible pour participer à l'étude :

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
2. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
3. NSCLC localement avancé ou métastatique confirmé pathologiquement (par exemple, cela peut se produire une récidive systémique après une intervention chirurgicale antérieure pour une maladie à un stade précoce ou les patients peuvent être nouvellement diagnostiqués avec une maladie de stade IIIB/IV). Les patients doivent être naïfs de traitement pour un CPNPC localement avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant et néo-adjuvant antérieur est autorisé (chimiothérapie, radiothérapie, agents expérimentaux) à condition que tous les autres critères d'entrée soient satisfaits.
4. La tumeur abrite l'une des 2 mutations courantes de l'EGFR connues pour être associées à la sensibilité à l'EGFR-TKI (Ex19del, L858R), soit ou en combinaison avec d'autres mutations de l'EGFR évaluées par des tests centraux à l'aide d'un échantillon de tissu tumoral ou d'un échantillon de sang.
5. Un statut de performance OMS égal à 0-1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines.
6. Au moins 1 lésion qui n'a pas été irradiée auparavant, qui n'a pas été choisie pour une biopsie pendant la période de dépistage de l'étude, et qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), selon ce qui convient pour des mesures répétées avec précision. S'il n'existe qu'une seule lésion mesurable, il est acceptable de l'utiliser (comme lésion cible) tant qu'elle n'a pas été irradiée auparavant et que des analyses d'évaluation de la tumeur de base sont effectuées au moins 14 jours après la biopsie de dépistage.

7. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates tout au long de l'étude ; ne doit pas allaiter au moment du dépistage, pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de l'étude ; et doit avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elle est en âge de procréer ou doit avoir des preuves de non-procréation en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage :

   1. Postménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   2. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus, après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, et avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour le laboratoire .
   3. Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes.
8. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs).

9. Pour être inclus dans l'étude, le patient doit fournir un consentement éclairé écrit.

   -

Critères d'exclusion : Critères d'exclusion :

Tout patient qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants ne sera pas admissible à l'étude :

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Traitement antérieur avec une thérapie anticancéreuse systémique pour le CPNPC localement avancé ou métastatique, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie ou tout médicament expérimental.
   2. Traitement préalable par un ITK EGFR.
   3. Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des patients recevant un rayonnement sur > 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude.
   5. Médicaments qui sont principalement des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 avec une plage thérapeutique étroite dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
2. Toute tumeur maligne concomitante et/ou active qui a nécessité un traitement dans les 2 ans suivant la première dose du médicament à l'étude.
3. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
4. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
5. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée ou des diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai OU qui compromettrait le respect du protocole, comme une infection active. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
6. Nausées, vomissements ou maladies gastro-intestinales chroniques réfractaires, incapacité à avaler le médicament à l'étude ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de HS 10296.

7. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), à l'aide de l'appareil ECG de la clinique de dépistage et de la formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT (QTcF).
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms).
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout facteur concomitant médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %.
8. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

9. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5×109/L
   2. Numération plaquettaire <100×109/L
   3. Hémoglobine <90 g/L（<9 g/dL）
   4. Alanine aminotransférase > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
   5. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
   6. Bilirubine totale (TBL) > 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques.
   7. Créatinine > 1,5 × LSN concomitante avec une clairance de la créatinine < 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 × LSN.
10. Les femmes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse urinaire ou sérique positif lors de la visite de dépistage.
11. Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif du HS 10296 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au HS 10296.
12. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
13. Toute maladie oculaire grave et non contrôlée pouvant, de l'avis de l'ophtalmologiste, présenter un risque particulier pour la sécurité du patient.

14. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude.

    -