Étude du cabozantinib comme traitement de 2e ligne chez des sujets atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC) localement avancé ou métastatique avec une composante à cellules claires qui ont progressé après un traitement de 1re ligne avec des inhibiteurs de point de contrôle (CaboPoint)

Critère d'intégration:

Tous les sujets doivent remplir tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé signé avant toute procédure liée à l'étude ;
2. Les sujets masculins ou féminins doivent être âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé ;
3. Les sujets doivent avoir un RCC histologiquement confirmé non résécable, localement avancé (défini comme une maladie non éligible à la chirurgie curative ou à la radiothérapie) ou métastatique avec une composante de carcinome à cellules claires ;
4. - Les sujets doivent avoir une progression radiographique de la maladie, selon le jugement de l'investigateur après un traitement de 1ère ligne avec CPI (ipilimumab plus nivolumab) (cohorte A) ou CPI en association avec un traitement ciblant le VEGF (cohorte B) ;
5. Les sujets présentent ≥ 1 lésion cible selon RECIST 1.1 par investigateur ;
6. Les sujets doivent avoir le statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 ;
7. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si les métastases se sont avérées stables selon le jugement de l'investigateur ;

8. Les sujets doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 15 jours avant la ligne de base :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L).
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN).
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 μmol/L).
   6. Créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
   7. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) créatinine ou protéines urinaires sur 24 heures < 1 g.
9. Le sujet doit avoir récupéré au niveau de référence ou ≤ Grade 1 selon CTCAE v5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien tel que déterminé par l'investigateur ;
10. Le sujet doit avoir terminé une réduction progressive des stéroïdes s'il a eu un événement indésirable lié au système immunitaire associé à un IPC immunitaire ;
11. Les sujets féminins en âge de procréer (c'est-à-dire inférieurs ou égaux à 2 ans après la ménopause et non chirurgicalement stériles) doivent fournir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique négatif est requis;
12. Les sujets féminins en âge de procréer (c'est-à-dire ménopausés à moins ou égal à 2 ans et non stériles chirurgicalement) et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces qui, seules ou en association, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ;
13. Tous les participants masculins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme et d'avoir des rapports sexuels non protégés avec des partenaires féminines pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ;
14. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux exigences de l'étude, rester sur le site expérimental pendant la durée requise de chaque visite d'étude et être disposés à retourner sur le site expérimental pour l'évaluation de suivi, comme spécifié dans le protocole
15. Les sujets doivent être couverts par la sécurité sociale ou être bénéficiaires d'un tel système (applicable uniquement aux sujets français).

Critère d'exclusion:

Les sujets ne seront pas inclus dans l'étude si le sujet :

1. Incapacité à avaler des comprimés ;
2. A été traité avec tout autre médicament expérimental (IMP) au cours des 30 derniers jours précédant l'inclusion ;
3. A déjà été traité par cabozantinib ;
4. A une contre-indication à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou au produit de contraste utilisé pour la tomographie de contraste (CT) ;
5. Présente des métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées, ou une progression clinique ou radiographique actuelle de métastases cérébrales connues ;

6. A reçu un diagnostic de trouble cardiovasculaire grave :

   1. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable ou arythmies cardiaques graves ;
   2. Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle (TA) soutenue (pression systolique > 140 mm Hg ou diastolique > 90 mm Hg) malgré un traitement antihypertenseur optimal ;
   3. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT)), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique, ou événement thromboembolique (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   4. Antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, syndrome du QT long) ;
7. reçoit une anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par ex. warfarine), inhibiteur direct de la thrombine dabigatran, inhibiteurs directs du facteur Xa betrixaban ou inhibiteurs plaquettaires (p. clopidogrel); Remarque : les anticoagulants suivants sont autorisés : l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparine à faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose est autorisée. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les patients sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant l'inclusion sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou du tumeur.

8. A un trouble gastro-intestinal (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

   (a) Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique ; b) Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le dépistage ; Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit avoir été confirmée avant le dépistage

9. Présente un intervalle QT corrigé (QTc) calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec dans le mois précédant la ligne de base ; Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité

10. Présente une hématurie, une hématémèse ou une hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement important (par ex.

    hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le dépistage ;

11. Présente une ou des lésions pulmonaires cavitaires ou une manifestation connue d'une maladie endobronchique ;
12. Présente des lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires ;

13. A reçu un diagnostic d'autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ;
    2. Syndrome de malabsorption ;
    3. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique ;
    4. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C);
    5. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale ;
    6. Antécédents de transplantation d'organe solide ;
14. A une espérance de vie prévue de moins de 3 mois;
15. A déjà subi une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le départ. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, la cicatrisation complète de la plaie doit avoir eu lieu 1 mois avant la date de référence.
16. A subi une radiothérapie palliative pour les os dans les 2 semaines ou pour les champs de rayonnement, y compris les viscères, dans les 4 semaines précédant le départ. Remarque : la résolution/guérison des effets secondaires doit être terminée avant la ligne de base ;
17. A des antécédents d'une autre tumeur maligne active dans les 3 ans suivant le dépistage, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le carcinome thyroïdien de bas grade, le cancer de la prostate ne nécessitant pas de traitement (grade de Gleason ≤ 6), le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, mélanome in situ, cancer in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein ou autres tumeurs malignes traitées avec
18. A des antécédents d'allergie aux composants du traitement de l'étude ou aux agents ayant une structure chimique similaire ou à tout excipient utilisé dans la formulation, comme indiqué dans le document Résumé des caractéristiques du produit (RCP) ;
19. A des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose sont également exclus ;
20. A une condition médicale ou psychiatrique grave qui rend le sujet incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l'étude, et/ou présente une attitude non coopérative ;
21. Est enceinte ou allaite. Un test de grossesse sérique β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sera effectué jusqu'à 7 jours avant la ligne de base pour toutes les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire inférieures ou égales à 2 ans après la ménopause et non chirurgicalement stériles) ;
22. Est susceptible de nécessiter un traitement pendant l'étude avec des médicaments qui ne sont pas autorisés par le protocole d'étude ;
23. A des résultats de base anormaux, toute autre condition médicale ou résultats de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du sujet