Doxorubicine Plus Blocage à double point de contrôle pour les sarcomes des tissus mous

Critère d'intégration:

1. Disposition de signer et de dater le formulaire de consentement.
2. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et d'être disponible pendant toute la durée de l'étude.
3. Être un homme ou une femme âgé de 18 à 100 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
4. Avoir un diagnostic histologique de sarcome des tissus mous (STS) avancé ou métastatique (par examen anatomopathologique local), non curable par chirurgie, pour lequel un traitement par doxorubicine est jugé approprié par l'investigateur.

5. Présente l'une des histologies suivantes :

   • sarcome synovial,
   • tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques,
   • liposarcome dédifférencié, pléomorphe ou myxoïde/à cellules rondes,
   • léiomyosarcome utérin ou des tissus mous,
   • tumeur phylloïde maligne,
   • les sarcomes pléomorphes indifférenciés de haut grade (HGUPS/MFH),
   • myxofibrosarcome,
   • fibrosarcome,
   • angiosarcome,
   • sarcome à cellules fusiformes ou indifférencié SAI,
   • myoépithéliome malin,
   • tumeur fibreuse solitaire maligne/hémangiopéricytome,
   • hémangioendothéliome épithélioïde,
   • Toute autre histologie ou traitement standard de soins non spécifiquement abordé sera examiné par le chercheur principal et le pathologiste pour la détermination finale de l'éligibilité.
6. Avoir une maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) (annexe A). Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie.
7. Avoir reçu 0 ou 1 thérapie systémique antérieure pour le sarcome métastatique et AUCUNE anthracycline ou inhibiteur de point de contrôle antérieur.
8. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1.
9. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir l'annexe B pour les définitions de l'échelle).
10. Les patients doivent consentir et être disposés à subir des biopsies à l'aiguille au trocart tumoral à deux moments : 1. Baseline, 2. Cycle 2 Jour 5 ; une troisième biopsie pour hors étude/progression est facultative mais conseillée. Au moins un siège tumoral doit pouvoir être biopsié au jugement du radiologue interventionnel.
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

12. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives doivent accepter soit de pratiquer 2 méthodes de contraception hautement efficaces médicalement acceptées en même temps, soit de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Voir l'annexe B pour les méthodes de combinaisons contraceptives très efficaces approuvées par le protocole. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

    • Un test de grossesse négatif est obligatoire pour les femmes en âge de procréer. Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou si elle a subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1. N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2. N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs ou 730 jours précédents.)
    • La conception pendant le traitement doit être évitée.
13. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les antécédents de vasectomie ne remplacent PAS l'obligation d'utiliser un contraceptif.
14. Les sujets doivent posséder ou subir la mise en place d'un cathéter veineux central, y compris un cathéter de phérèse ou de trifusion, une ligne PICC ou un port.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par anthracycline ou inhibiteurs de point de contrôle.
2. Hypersensibilité à la doxorubicine ou à l'un des excipients.
3. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux (dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1).
4. Anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
5. Le patient a déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant . Les sujets atteints de neuropathie ou d'alopécie de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
6. Autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, ou le cancer du col de l'utérus in situ.
7. Patients présentant un déficit immunitaire sous-jacent, des infections chroniques telles que le VIH, l'hépatite ou la tuberculose (TB) ou une maladie auto-immune.
8. Patients présentant des problèmes hématologiques sous-jacents, y compris une diathèse hémorragique, des saignements gastro-intestinaux antérieurs connus nécessitant une intervention au cours des 6 derniers mois. Les embolies pulmonaires ou thromboses veineuses profondes nouvellement diagnostiquées doivent être cliniquement stables sous traitement anticoagulant pendant ≥ 4 semaines à compter du cycle 1 jour 1.
9. A des antécédents connus de pneumonite non infectieuse qui a nécessité une corticothérapie orale pour résolution dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude, ou preuve par imagerie ou symptômes de pneumonite non infectieuse active.
10. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ou une maladie leptoméningée. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables sur la base des éléments suivants : 1) l'IRM cérébrale obtenue lors des évaluations de dépistage ne montre aucune preuve radiographique de progression ou de nouvelles lésions, 2) tout symptôme neurologique est revenu à la ligne de base, 3) aucune exigence pour stéroïdes pendant au moins 28 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Les patients sans antécédents connus de métastases cérébrales n'ont pas besoin de dépistage par IRM cérébrale avant l'inscription à l'étude.
11. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
12. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
13. Toute maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque
14. Intervalle QTc prolongé sur l'ECG de dépistage > 475 ms.
15. Fraction d'éjection <50 % par 2D ECHO au dépistage.
16. Toute maladie / condition médicale ou psychiatrique grave, y compris les troubles liés à l'utilisation de substances susceptibles, selon le jugement du ou des investigateurs, d'interférer ou de limiter le respect des exigences / du traitement de l'étude, y compris les maladies cardiaques de classe II de la NYHA ou supérieures (voir l'annexe C pour les définitions).
17. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
18. A déjà eu une réaction d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal.
19. Immunodéficience primaire ou secondaire (y compris maladie immunosuppressive, maladie auto-immune [à l'exclusion de l'hypothyroïdie, du diabète sucré insulino-dépendant ou du vitiligo], ou utilisation de médicaments immunosuppresseurs).