Doxorubicin Plus Dual Checkpoint Blockade für Weichteilsarkome

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einwilligungserklärung.
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer des Studiums verfügbar zu sein.
3. Sie müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung männlich oder weiblich im Alter von 18 bis 100 Jahren sein.
4. Haben Sie eine histologische Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Weichteilsarkoms (STS) (durch lokale pathologische Überprüfung), die nicht durch eine Operation heilbar ist, für die eine Behandlung mit Doxorubicin vom Prüfer als angemessen erachtet wird.

5. Hat eine der folgenden Histologien:

   • synoviales Sarkom,
   • bösartige periphere Nervenscheidentumoren,
   • dedifferenziertes, pleomorphes oder myxoides/rundzelliges Liposarkom,
   • Uterus- oder Weichteil-Leiomyosarkom,
   • bösartiger Phylloidtumor,
   • hochgradige undifferenzierte pleomorphe Sarkome (HGUPS/MFH),
   • Myxofibrosarkom,
   • Fibrosarkom,
   • Angiosarkom,
   • Spindelzell- oder undifferenziertes Sarkom NOS,
   • bösartiges Myoepitheliom,
   • bösartiger solitärer fibröser Tumor/Hämangioperizytom,
   • epitheloides Hämangioendotheliom,
   • Jede andere Histologie oder Standardbehandlung, die nicht ausdrücklich angesprochen wird, wird vom Hauptprüfarzt und Pathologen zur endgültigen Feststellung der Eignung überprüft.
6. Haben Sie eine messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (Anhang A) definiert. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
7. 0 oder 1 vorherige systemische Therapien für metastasierendes Sarkom und KEINE vorherige Anthrazykline oder Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben.
8. Angemessene Organfunktion wie in Tabelle 1 definiert.
9. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (siehe Anhang B für Skalendefinitionen).
10. Die Patienten müssen zu zwei Zeitpunkten einwilligen und bereit sein, sich Tumorkern-Nadelbiopsien zu unterziehen: 1. Baseline, 2. Zyklus 2, Tag 5; Eine dritte Biopsie außerhalb der Studie/Progression ist optional, wird aber empfohlen. Mindestens eine Tumorstelle muss nach Einschätzung des interventionellen Radiologen für eine Biopsie zugänglich sein.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

12. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, entweder 2 medizinisch anerkannte, hochwirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Siehe Anhang B für protokollgenehmigte, hochwirksame Kombinationsmethoden von Verhütungsmitteln. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

    • Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder 2. seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten oder 730 Tagen zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
    • Eine Empfängnis während der Behandlung muss vermieden werden.
13. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Die Vorgeschichte einer Vasektomie ersetzt NICHT die Notwendigkeit der Verwendung von Verhütungsmitteln.
14. Die Probanden müssen entweder einen zentralen Venenkatheter besitzen oder platzieren lassen, einschließlich Pherese- oder Trifusionskatheter, PICC-Leitung oder Port.

Ausschlusskriterien:

1. Vortherapie mit Anthrazyklin oder Checkpoint-Inhibitoren.
2. Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder einen der sonstigen Bestandteile.
3. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen (innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1).
4. Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
5. Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder erholte sich nicht (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden . Patienten mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
6. Zusätzliche bekannte Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
7. Patienten mit zugrunde liegender Immunschwäche, chronischen Infektionen einschließlich HIV, Hepatitis oder Tuberkulose (TB) oder Autoimmunerkrankungen.
8. Patienten mit zugrunde liegenden hämatologischen Problemen, einschließlich Blutungsdiathese, bekannter früherer gastrointestinaler Blutungen, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt werden mussten. Neu diagnostizierte Lungenembolien oder tiefe Venenthrombosen müssen unter Antikoagulation für ≥ 4 Wochen ab Zyklus 1 Tag 1 klinisch stabil sein.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die eine orale Kortikosteroidtherapie zur Auflösung innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt erforderte, oder Nachweis durch Bildgebung oder Symptome einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis.
10. Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind, basierend auf Folgendem: 1) MRT des Gehirns, das während der Screening-Auswertungen erhalten wurde, zeigt keine radiologischen Hinweise auf eine Progression oder neue Läsionen, 2) irgendwelche neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt, 3) keine Notwendigkeit für Steroide für mindestens 28 Tage vor der Studienbehandlung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird. Bei Patienten ohne bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen ist vor der Aufnahme in die Studie kein MRT-Screening des Gehirns erforderlich.
11. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
12. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
13. Jede unkontrollierte, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
14. Verlängertes QTc-Intervall im Screening-EKG > 475 ms.
15. Ejektionsfraktion <50 % durch 2D-ECHO beim Screening.
16. Jede ernsthafte medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Bedingung, einschließlich Substanzgebrauchsstörungen, die nach Einschätzung des/der Ermittler(s) wahrscheinlich die Einhaltung der Studienanforderungen/-behandlung beeinträchtigen oder einschränken, einschließlich NYHA-Klasse-II- oder höhergradiger Herzerkrankungen (siehe Anhang C für Definitionen).
17. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
18. Hatte eine frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen monoklonalen Antikörper.
19. Primärer oder sekundärer Immundefekt (einschließlich immunsuppressiver Erkrankung, Autoimmunerkrankung [ausgenommen Hypothyreose, insulinabhängiger Diabetes mellitus oder Vitiligo] oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten).