Doxorubicin Plus Dual Checkpoint Blockade for bløtvevssarkomer

Inklusjonskriterier:

1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet.
2. Erklært vilje til å følge alle studieprosedyrer og være tilgjengelig så lenge studiet varer.
3. Vær mann eller kvinne i alderen 18-100 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
4. Ha en histologisk diagnose av avansert eller metastatisk bløtvevssarkom (STS) (ved lokal patologigjennomgang), som ikke kan kureres ved kirurgi, som behandling med doksorubicin anses som passende av utrederen.

5. Har en av følgende histologier:

   • synovialt sarkom,
   • ondartede svulster i perifer nerveskjede,
   • dedifferensiert, pleomorft eller myxoid/rundcellet liposarkom,
   • livmor- eller bløtvevsleiomyosarkom,
   • ondartet phylloides-svulst,
   • høygradige udifferensierte pleomorfe sarkomer (HGUPS/MFH),
   • myxofibrosarkom,
   • fibrosarkom,
   • angiosarkom,
   • spindelcelle eller udifferensiert sarkom NOS,
   • ondartet myoepitelom,
   • ondartet enslig fibrøs svulst/hemangiopericytom,
   • epithelioid hemangioendothelioma,
   • Enhver annen histologi eller standardbehandling som ikke er spesifikt adressert, vil bli gjennomgått av hovedetterforskeren og patologen for endelig avgjørelse av kvalifisering.
6. Har målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST 1.1) (vedlegg A). Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert eller en biopsi er tatt for å bekrefte persistens minst 90 dager etter fullført strålebehandling.
7. Har mottatt 0 eller 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk sarkom og IKKE tidligere antracykliner eller sjekkpunkthemmere.
8. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 1.
9. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (Se vedlegg B for skaladefinisjoner).
10. Pasienter må samtykke og være villige til å gjennomgå tumorkjernenålebiopsier på to tidspunkter: 1. Baseline, 2. Syklus 2 Dag 5; en tredje biopsi for off-studie/progresjon er valgfritt, men anbefales. Minst ett tumorsted må være mottakelig for biopsi etter intervensjonsradiologens vurdering.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

12. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive, må gå med på enten å praktisere 2 medisinsk aksepterte svært effektive prevensjonsmetoder samtidig eller avstå fra heteroseksuelt samleie fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Se vedlegg B for protokollgodkjente svært effektive metoder for prevensjonskombinasjoner. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

    • Negativ test for graviditet er nødvendig for kvinner i fertil alder. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1. Har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2. har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene eller 730 dager.)
    • Befruktning under behandling må unngås.
13. Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Tidligere historie med vasektomi erstatter IKKE kravet om bruk av prevensjon.
14. Pasienter må enten ha eller gjennomgå plassering av sentralt venekateter, inkludert ferese- eller trifusjonskateter, PICC-linje eller port.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med antracyklin eller sjekkpunkthemmere.
2. Overfølsomhet overfor doksorubicin eller andre hjelpestoffer.
3. Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler (innen 4 uker før syklus 1, dag 1).
4. Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
5. Pasienten har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før syklus 1, dag 1 eller har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere . Personer med ≤ grad 2 nevropati eller alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
6. Ytterligere kjent malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, eller in situ livmorhalskreft.
7. Pasienter med underliggende immunsvikt, kroniske infeksjoner inkludert HIV, hepatitt eller tuberkulose (TB) eller autoimmun sykdom.
8. Pasienter med underliggende hematologiske problemer inkludert blødende diatese, kjent tidligere GI-blødning som krever intervensjon i løpet av de siste 6 månedene. Nydiagnostiserte lungeemboli eller dyp venetrombose må være klinisk stabil ved antikoagulasjonsregime i ≥ 4 uker fra syklus 1 dag 1.
9. Har kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde oral kortikosteroidbehandling for å løse seg innen 12 måneder før studiestart, eller bevis ved bildediagnostikk eller symptomer på aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
10. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile basert på følgende: 1) MR-hjerne oppnådd under screeningsevalueringer viser ingen radiografiske tegn på progresjon eller nye lesjoner, 2) eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline, 3) ingen krav til steroider i minst 28 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet. Pasienter uten en kjent historie med hjernemetastaser trenger ikke screening av hjerne-MR før studieregistrering.
11. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
12. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
13. Enhver ukontrollert, interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
14. Forlenget QTc-intervall ved screening-EKG >475 ms.
15. Ejeksjonsfraksjon <50 % ved 2D EKKO ved screening.
16. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom/tilstand, inkludert rusforstyrrelser som etter etterforskeren(e) vurderer sannsynligvis vil forstyrre eller begrense overholdelse av studiekrav/behandling, inkludert NYHA klasse II eller høyere hjertesykdom (se vedlegg C for definisjoner).
17. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
18. Hadde en tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et annet monoklonalt antistoff.
19. Primær eller sekundær immunsvikt (inkludert immunsuppressiv sykdom, autoimmun sykdom [unntatt hypotyreose, insulinavhengig diabetes mellitus eller vitiligo], eller bruk av immunsuppressive medisiner).