Doxorubicine Plus Dual Checkpoint-blokkade voor wekedelensarcomen

Inclusiecriteria:

1. Bepaling om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren.
2. Verklaarde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek.
3. Wees een man of een vrouw in de leeftijd van 18-100 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
4. Een histologische diagnose hebben van gevorderd of gemetastaseerd wekedelensarcoom (STS) (door lokale pathologische beoordeling), niet te genezen door een operatie, waarvoor behandeling met doxorubicine door de onderzoeker geschikt wordt geacht.

5. Heeft een van de volgende histologieën:

   • synoviaal sarcoom,
   • kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren,
   • gededifferentieerd, pleomorf of myxoïd/rondcellig liposarcoom,
   • baarmoeder of zacht weefsel leiomyosarcoom,
   • kwaadaardige phylloides-tumor,
   • hoogwaardige ongedifferentieerde pleomorfe sarcomen (HGUPS/MFH),
   • myxofibrosarcoom,
   • fibrosarcoom,
   • angiosarcoom,
   • spindelcel of ongedifferentieerd sarcoom NNO,
   • kwaadaardig myoepithelioom,
   • kwaadaardige solitaire fibreuze tumor/hemangiopericytoom,
   • epithelioïde hemangio-endothelioom,
   • Elke andere histologie of standaardbehandeling die niet specifiek wordt behandeld, zal worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker en patholoog om definitief te bepalen of u in aanmerking komt.
6. Meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (bijlage A). Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doel"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van radiotherapie.
7. 0 of 1 eerdere systemische therapieën voor gemetastaseerd sarcoom hebben gekregen en GEEN eerdere anthracyclines of checkpoint-remmers.
8. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1.
9. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (zie appendix B voor schaaldefinities).
10. Patiënten moeten toestemming geven en bereid zijn om biopsies van de tumorkernnaald te ondergaan op twee tijdstippen: 1. Baseline, 2. Cyclus 2 Dag 5; een derde biopsie voor off-study/progressie is optioneel maar wordt aangeraden. Ten minste één tumorplaats moet vatbaar zijn voor biopsie naar het oordeel van de interventieradioloog.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

12. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om ofwel 2 medisch aanvaarde zeer effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie Bijlage B voor protocol-goedgekeurde zeer effectieve methoden van anticonceptiecombinaties. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

    • Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze een afbinding van de eileiders heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1. geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2. gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden of 730 dagen).
    • Conceptie tijdens de behandeling moet worden vermeden.
13. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Voorgeschiedenis van vasectomie is GEEN vervanging van de vereiste voor anticonceptiegebruik.
14. Proefpersonen moeten een centrale veneuze katheter bezitten of ondergaan, inclusief een ferese- of trifusiekatheter, een PICC-lijn of een poort.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met anthracycline of checkpoint-remmers.
2. Overgevoeligheid voor doxorubicine of voor één van de hulpstoffen.
3. Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen (binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1).
4. Eerder monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
5. Patiënt heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend . Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
6. Bijkomende bekende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.
7. Patiënten met onderliggende immuundeficiëntie, chronische infecties waaronder HIV, hepatitis of tuberculose (tbc) of auto-immuunziekte.
8. Patiënten met onderliggende hematologische problemen, waaronder bloedingsdiathese, bekende eerdere gastro-intestinale bloedingen waarvoor interventie in de afgelopen 6 maanden nodig was. Nieuw gediagnosticeerde longembolie of diepe veneuze trombose moet klinisch stabiel zijn op een antistollingsregime gedurende ≥ 4 weken vanaf cyclus 1 dag 1.
9. Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor behandeling met orale corticosteroïden nodig was om te verdwijnen binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of bewijs door middel van beeldvorming of symptomen van actieve niet-infectieuze pneumonitis.
10. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn op basis van het volgende: 1) MRI-hersenen verkregen tijdens screeningevaluaties tonen geen radiografisch bewijs van progressie of nieuwe laesies, 2) eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn, 3) geen vereiste voor steroïden gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit. Patiënten zonder bekende voorgeschiedenis van hersenmetastasen hoeven geen hersen-MRI-screening te ondergaan voorafgaand aan de studie-inschrijving.
11. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
12. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
13. Elke ongecontroleerde, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen
14. Verlengd QTc-interval bij screening ECG >475 ms.
15. Ejectiefractie <50% door 2D ECHO bij screening.
16. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte/aandoening, inclusief stoornissen in het gebruik van middelen die naar het oordeel van de onderzoeker(s) waarschijnlijk de naleving van de studievereisten/behandeling zullen belemmeren of beperken, inclusief hartziekte NYHA klasse II of hoger (zie Bijlage C voor definities).
17. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
18. Had eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie op een ander monoklonaal antilichaam.
19. Primaire of secundaire immunodeficiëntie (inclusief immunosuppressieve ziekte, auto-immuunziekte [exclusief hypothyreoïdie, insulineafhankelijke diabetes mellitus of vitiligo] of gebruik van immunosuppressieve medicatie).