Doxorrubicina Plus Bloqueio de Ponto de Verificação Duplo para Sarcomas de Partes Moles

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento.
2. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
3. Ser homem ou mulher com idade entre 18 e 100 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
4. Ter um diagnóstico histológico de sarcoma de tecidos moles (STS) avançado ou metastático (por revisão anatomopatológica local), não curável por cirurgia, para o qual o tratamento com doxorrubicina é considerado apropriado pelo investigador.

5. Tem uma das seguintes histologias:

   • sarcoma sinovial,
   • tumores malignos da bainha dos nervos periféricos,
   • lipossarcoma desdiferenciado, pleomórfico ou mixóide/células redondas,
   • leiomiossarcoma uterino ou de tecidos moles,
   • tumor phylloides maligno,
   • sarcomas pleomórficos indiferenciados de alto grau (HGUPS/MFH),
   • mixofibrossarcoma,
   • fibrossarcoma,
   • angiossarcoma,
   • sarcoma de células fusiformes ou indiferenciado SOE,
   • mioepitelioma maligno,
   • tumor fibroso solitário maligno/hemangiopericitoma,
   • hemangioendotelioma epitelióide,
   • Qualquer outra histologia ou tratamento padrão de tratamento não especificamente abordado será revisado pelo investigador principal e pelo patologista para determinação final de elegibilidade.
6. Ter doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (Apêndice A). Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.
7. Ter recebido 0 ou 1 terapia sistêmica anterior para sarcoma metastático e NO anterior antraciclinas ou inibidores de checkpoint.
8. Função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1.
9. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (consulte o Apêndice B para obter as definições de escala).
10. Os pacientes devem consentir e estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais com agulha grossa em dois momentos: 1. Linha de base, 2. Ciclo 2 Dia 5; uma terceira biópsia para fora do estudo/progressão é opcional, mas recomendada. Pelo menos um local do tumor deve ser passível de biópsia no julgamento do radiologista intervencionista.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

12. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas devem concordar em praticar 2 métodos de contracepção altamente eficazes medicamente aceitos ao mesmo tempo ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice B para métodos altamente eficazes de combinações contraceptivas aprovados pelo protocolo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

    • O teste de gravidez negativo é exigido de mulheres com potencial para engravidar. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1. Não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores ou 730 dias).
    • A concepção durante o tratamento deve ser evitada.
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. A história prévia de vasectomia NÃO substitui a necessidade de uso de anticoncepcionais.
14. Os indivíduos devem possuir ou ser submetidos à colocação de cateter venoso central, incluindo cateter de férese ou trifusão, linha PICC ou porta.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com antraciclina ou inibidores de checkpoint.
2. Hipersensibilidade à doxorrubicina ou a qualquer excipiente.
3. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental (dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1).
4. Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
5. O paciente teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes . Indivíduos com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
6. Malignidade conhecida adicional que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
7. Pacientes com deficiência imunológica subjacente, infecções crônicas, incluindo HIV, hepatite ou tuberculose (TB) ou doença autoimune.
8. Pacientes com problemas hematológicos subjacentes, incluindo diátese hemorrágica, sangramento GI anterior conhecido que requer intervenção nos últimos 6 meses. Embolia pulmonar recém-diagnosticada ou trombose venosa profunda deve ser clinicamente estável no regime de anticoagulação por ≥ 4 semanas a partir do Dia 1 do Ciclo 1.
9. Tem história conhecida de pneumonite não infecciosa que exigiu terapia oral com corticosteroides para resolução dentro de 12 meses antes da entrada no estudo, ou evidência por imagem ou sintomas de pneumonite não infecciosa ativa.
10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​com base no seguinte: 1) IRM do cérebro obtida durante as avaliações de triagem não mostra evidência radiográfica de progressão ou novas lesões, 2) quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base, 3) nenhum requisito para esteróides por pelo menos 28 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Pacientes sem histórico conhecido de metástases cerebrais não precisam de triagem de ressonância magnética cerebral antes da inscrição no estudo.
11. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
12. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
13. Qualquer doença intercorrente e descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca
14. Intervalo QTc prolongado no EKG de triagem >475 ms.
15. Fração de ejeção <50% por ECO 2D na triagem.
16. Qualquer doença/condição médica ou psiquiátrica grave, incluindo transtornos por uso de substâncias que possam, no julgamento do(s) investigador(es), interferir ou limitar a conformidade com os requisitos/tratamento do estudo, incluindo classe II da NYHA ou doenças cardíacas maiores (consulte o Apêndice C para definições).
17. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
18. Teve uma reação de hipersensibilidade grave anterior a outro anticorpo monoclonal.
19. Imunodeficiência primária ou secundária (incluindo doença imunossupressora, doença autoimune [excluindo hipotireoidismo, diabetes mellitus dependente de insulina ou vitiligo] ou uso de medicamentos imunossupressores).