Доксорубицин плюс двойная блокада контрольных точек при саркомах мягких тканей

Критерии включения:

1. Положение о подписи и дате формы согласия.
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования.
3. Быть мужчиной или женщиной в возрасте 18-100 лет на момент подписания информированного согласия.
4. Иметь гистологический диагноз распространенной или метастатической саркомы мягких тканей (СМТ) (согласно местному патологоанатомическому анализу), неизлечимой хирургическим путем, для которой исследователь считает целесообразным лечение доксорубицином.

5. Имеет одну из следующих гистологий:

   • синовиальная саркома,
   • злокачественные опухоли оболочек периферических нервов,
   • дедифференцированная, плеоморфная или миксоидная/круглоклеточная липосаркома,
   • лейомиосаркома матки или мягких тканей,
   • злокачественная филлоидная опухоль,
   • недифференцированные плеоморфные саркомы высокой степени злокачественности (HGUPS/MFH),
   • миксофибросаркома,
   • фибросаркома,
   • ангиосаркома,
   • веретеноклеточная или недифференцированная саркома БДУ,
   • злокачественная миоэпителиома,
   • злокачественная солитарная фиброзная опухоль/гемангиоперицитома,
   • эпителиоидная гемангиоэндотелиома,
   • Любая другая гистология или стандарт лечения, не рассмотренные специально, будут рассмотрены главным исследователем и патологоанатомом для окончательного определения приемлемости.
6. Наличие измеримого или неизмеримого, но поддающегося оценке заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) (Приложение A). Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
7. Получали 0 или 1 предшествующую системную терапию метастатической саркомы и НЕТ предшествующих антрациклинов или ингибиторов контрольных точек.
8. Адекватная функция органа, как определено в таблице 1.
9. Состояние производительности ECOG 0 или 1 (см. определение шкалы в Приложении B).
10. Пациенты должны дать согласие и быть готовыми пройти биопсию сердцевины опухоли в двух временных точках: 1. Исходный уровень, 2. Цикл 2, день 5; третья биопсия вне исследования/прогрессирования не является обязательной, но рекомендуется. По мнению интервенционного радиолога, по крайней мере один участок опухоли должен поддаваться биопсии.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

12. Женщины детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться либо применять 2 признанных с медицинской точки зрения высокоэффективных метода контрацепции одновременно, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. См. Приложение B для утвержденных протоколом высокоэффективных комбинированных методов контрацепции. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

    • Отрицательный тест на беременность требуется от женщин детородного возраста. Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1. Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд или 730 дней).
    • Следует избегать зачатия во время лечения.
13. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Вазэктомия в анамнезе НЕ заменяет необходимость использования противозачаточных средств.
14. Субъекты должны либо иметь, либо подвергаться установке центрального венозного катетера, включая катетер для фереза ​​или трифузии, линию PICC или порт.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия антрациклинами или ингибиторами контрольных точек.
2. Повышенная чувствительность к доксорубицину или любым вспомогательным веществам.
3. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты (в течение 4 недель до цикла 1, день 1).
4. Предшествующее противораковое моноклональное антитело (мАт) в течение 4 недель до цикла 1, день 1 или не удалось восстановиться (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
5. Пациент прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до цикла 1, день 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого. . Субъекты с нейропатией или алопецией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
6. Дополнительное известное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
7. Пациенты с сопутствующим иммунодефицитом, хроническими инфекциями, включая ВИЧ, гепатит или туберкулез (ТБ) или аутоиммунные заболевания.
8. Пациенты с сопутствующими гематологическими проблемами, включая геморрагический диатез, известные предшествующие желудочно-кишечные кровотечения, требующие вмешательства в течение последних 6 месяцев. Недавно диагностированная легочная эмболия или тромбоз глубоких вен должны быть клинически стабильными при лечении антикоагулянтами в течение ≥ 4 недель, начиная с 1-го дня цикла 1.
9. Имеются в анамнезе неинфекционные пневмониты, требующие лечения пероральными кортикостероидами в течение 12 месяцев до включения в исследование, или данные визуализации или симптомы активного неинфекционного пневмонита.
10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны на основании следующего: 1) МРТ головного мозга, полученная во время скрининговых оценок, не показывает рентгенографических признаков прогрессирования или новых поражений, 2) любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, 3) нет необходимости в стероиды не менее чем за 28 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Пациентам без метастазов в головной мозг в анамнезе не требуется скрининговая МРТ головного мозга до включения в исследование.
11. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
12. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
13. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию.
14. Удлиненный интервал QTc на скрининговой ЭКГ >475 мс.
15. Фракция выброса <50% по данным 2D ECHO при скрининге.
16. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание/состояние, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, которые, по мнению исследователя (исследователей), могут помешать или ограничить соблюдение требований исследования/лечения, включая сердечно-сосудистые заболевания класса II или выше по NYHA (определения см. в Приложении C).
17. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
18. Имела предыдущую тяжелую реакцию гиперчувствительности на другое моноклональное антитело.
19. Первичный или вторичный иммунодефицит (включая иммуносупрессивное заболевание, аутоиммунное заболевание [за исключением гипотиреоза, инсулинозависимого сахарного диабета или витилиго] или использование иммунодепрессантов).