Doksorubicyna Plus Podwójna blokada punktów kontrolnych dla mięsaków tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie podpisania i opatrzenia datą formularza zgody.
2. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i bycia dyspozycyjnym przez cały czas trwania badania.
3. Być mężczyzną lub kobietą w wieku 18-100 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
4. Mają histologiczne rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego mięsaka tkanek miękkich (MTM) (na podstawie oceny histopatologicznej), którego nie można wyleczyć chirurgicznie, w przypadku którego badacz uzna za właściwe leczenie doksorubicyną.

5. Ma jedną z następujących histologii:

   • mięsak maziówkowy,
   • złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych,
   • tłuszczakomięsak odróżnicowany, pleomorficzny lub śluzowaty/okrągłokomórkowy,
   • mięsak gładkokomórkowy macicy lub tkanek miękkich,
   • złośliwy guz liściasty,
   • niezróżnicowane mięsaki pleomorficzne wysokiego stopnia (HGUPS/MFH),
   • śluzakomięsak,
   • włókniakomięsak,
   • naczyniakomięsak,
   • wrzecionowatokomórkowy lub niezróżnicowany mięsak BNO,
   • złośliwy mioepithelioma,
   • złośliwy samotny guz włóknisty/hemangiopericytoma,
   • nabłonkowaty hemangioendothelioma,
   • Każda inna histologia lub standard leczenia, które nie zostały szczegółowo uwzględnione, zostanie zweryfikowana przez głównego badacza i patologa w celu ostatecznego określenia kwalifikowalności.
6. Mają mierzalną lub niemierzalną, ale możliwą do oceny chorobę, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) (Załącznik A). Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niedocelowe”, chyba że zostanie udokumentowana progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.
7. Otrzymali wcześniej 0 lub 1 terapie ogólnoustrojowe mięsaka z przerzutami i NIE otrzymywali wcześniej antracyklin ani inhibitorów punktów kontrolnych.
8. Odpowiednia czynność narządów, jak określono w Tabeli 1.
9. Stan wydajności ECOG 0 lub 1 (Patrz Dodatek B, aby zapoznać się z definicjami skali).
10. Pacjenci muszą wyrazić zgodę i wyrazić chęć poddania się biopsji gruboigłowej guza w dwóch punktach czasowych: 1. Wartość wyjściowa, 2. Cykl 2, dzień 5; trzecia biopsja poza badaniem/progresją jest opcjonalna, ale zalecana. Co najmniej jedno miejsce guza musi nadawać się do biopsji w ocenie radiologa interwencyjnego.
11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

12. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 akceptowanych medycznie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Załącznik B zawiera zatwierdzone przez protokół wysoce skuteczne metody złożonej antykoncepcji. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.

    • U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1. Nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2. nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy lub 730 dni).
    • Należy unikać poczęcia podczas leczenia.
13. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Wcześniejsza wazektomia NIE zastępuje wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych.
14. Pacjenci muszą albo posiadać centralny cewnik dożylny, w tym cewnik do ferezy lub trójfuzyjny, linię PICC lub port, albo mieć taki cewnik do żyły centralnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia antracyklinami lub inhibitorami punktów kontrolnych.
2. Nadwrażliwość na doksorubicynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
3. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków (w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1).
4. Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub brak poprawy (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
5. Pacjent przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej . Osoby z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
6. Dodatkowy znany nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię, lub raka szyjki macicy in situ.
7. Pacjenci z niedoborem odporności, przewlekłymi infekcjami, w tym HIV, zapaleniem wątroby lub gruźlicą (TB) lub chorobą autoimmunologiczną.
8. Pacjenci z podstawowymi problemami hematologicznymi, w tym skazą krwotoczną, znanym wcześniejszym krwawieniem z przewodu pokarmowego wymagającym interwencji w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Nowo rozpoznana zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich muszą być stabilne klinicznie podczas leczenia przeciwkrzepliwego przez ≥ 4 tygodnie począwszy od dnia 1. cyklu.
9. Ma historię niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało doustnej terapii kortykosteroidami w celu ustąpienia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzono w badaniach obrazowych lub objawami czynnego niezakaźnego zapalenia płuc.
10. Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział pod warunkiem, że ich stan jest stabilny w oparciu o następujące kryteria: 1) MRI mózgu uzyskane podczas badań przesiewowych nie wykazuje radiograficznych dowodów progresji lub nowych zmian, 2) jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych, 3) nie ma wymogu sterydów przez co najmniej 28 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej. Pacjenci bez przerzutów do mózgu w wywiadzie nie wymagają przesiewowego MRI mózgu przed włączeniem do badania.
11. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
12. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
13. Każda niekontrolowana, współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
14. Wydłużony odstęp QTc w przesiewowym EKG >475 ms.
15. Frakcja wyrzutowa <50% według 2D ECHO podczas badania przesiewowego.
16. Jakakolwiek poważna choroba/schorzenie medyczne lub psychiczne, w tym zaburzenia związane z używaniem substancji, które w ocenie badacza(ów) mogą zakłócać lub ograniczać przestrzeganie wymagań badania/leczenia, w tym choroby serca klasy II lub wyższej wg NYHA (definicje znajdują się w Załączniku C).
17. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
18. Miał wcześniej ciężką reakcję nadwrażliwości na inne przeciwciało monoklonalne.
19. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności (w tym choroba immunosupresyjna, choroba autoimmunologiczna [z wyłączeniem niedoczynności tarczycy, cukrzycy insulinozależnej lub bielactwa] lub stosowanie leków immunosupresyjnych).