Une étude de phase II sur le balstilimab seul ou en association avec le zalifrelimab dans le cancer du col de l'utérus avancé

Critère d'intégration:

• Accepter volontairement de participer en donnant son consentement éclairé par écrit.

• Diagnostic:

  1. Avoir un carcinome épidermoïde cervical, un carcinome adénosquameux cervical ou un adénocarcinome cervical confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé, inopérable et/ou métastatique. Remarque : Un rapport pathologique confirmé par histologie ou cytologie de la tumeur primaire est requis pour un diagnostic définitif. Les tumeurs cervicales suivantes ne sont pas éligibles à l'inclusion : l'adénocarcinome à déviation minime, l'adénocarcinome endocervical de type gastrique, l'adénocarcinome à cellules claires du col de l'utérus, le carcinome neuroendocrine du col de l'utérus et l'adénocarcinome mésonéphrique.

  2. Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent/métastatique qui ont reçu au moins 1 traitement systémique à base de platine (à l'exclusion de la chimiothérapie radiosensibilisante) (avec ou sans bevacizumab) et qui ont présenté une récidive ou une progression du cancer du col de l'utérus ou qui étaient intolérables à la toxicité de la chimiothérapie pendant ou après le traitement systémique et ne pouvaient plus recevoir de radiothérapie ou de chirurgie radicale. Remarque (définition de l'échec ou de l'intolérance d'une chimiothérapie à base de platine de première intention) :

     1. Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique qui ont connu une progression de la maladie au cours d'un régime à base de platine ou qui ont connu une progression de la maladie après avoir reçu ≥ 4 cycles d'un régime à base de platine efficace (réponse complète/maladie progressive/maladie stable) ou qui étaient intolérables à la toxicité causée par platine pendant/après un régime à base de platine et ne convenaient pas à un régime continu à base de platine.

        Ou alors

     2. Les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus ayant progressé ou rechuté au cours d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante avec un régime à base de platine (≥ 4 cycles si le régime à base de platine est efficace) ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement, sont considérées comme ayant échoué à la première intention de platine - chimiothérapie à base.
  3. Mort programmée-ligand 1 (PD-L1) positif (score positif combiné ≥1).
• Avoir au moins 1 lésion mesurable sur l'imagerie basée sur RECIST 1.1. Les lésions mesurables ne doivent pas avoir été traitées par un traitement topique tel que la radiothérapie. Si la seule lésion mesurable a été traitée par un traitement topique antérieur (radiothérapie, ablation, intervention vasculaire, etc.), il est nécessaire de confirmer que la lésion a progressé, sinon elle sera enregistrée comme une lésion non cible.
• Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

• Avoir une fonction organique satisfaisante comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles > 1,5 × 10^9/litre (L), numération plaquettaire >100 × 10^9/L et hémoglobine >8 grammes (g)/décilitre (80 g/décilitre) (sans transfusion de sang ou composant sanguin dans les 2 semaines suivant le test);
  2. Foie : taux sérique de bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), taux d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN, taux d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (TBIL ≤ 1,5 × LSN, AST ≤ 5 × LSN, ALT ≤ 5 × LSN en cas de présence de métastases hépatiques );
  3. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; ou clairance de la créatinine endogène ≥ 50 millilitres/minute pour la créatinine sérique > 1,5 × LSN ;
  4. Fonction de coagulation éligible, définie comme le rapport international normalisé et le temps de prothrombine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (IULN) ; et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x IULN.
• Aucun antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du cancer superficiel de la vessie et du carcinome épidermoïde de la peau.
• Le patient doit fournir une quantité adéquate d'échantillons éligibles de tissus tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine, de préférence issus d'une biopsie récente d'un foyer tumoral, ou d'échantillons de tissus tumoraux prélevés au moment ou après le diagnostic de tumeurs avancées ou métastatiques du site qui n'a pas été précédemment traité avec radiation. Si le tissu tumoral n'est pas disponible, une biopsie tumorale est nécessaire.
• Patientes avec ou sans potentiel de procréation, pour les premières, le test de grossesse sérique doit être négatif au moment du dépistage (le test de grossesse sérique est préférable dans les 7 jours précédant la première dose du médicament expérimental, sinon le test de grossesse urinaire est acceptable si le sérum test de grossesse n'est pas disponible). Les patientes sans potentiel de procréation sont définies comme suit (pour des raisons autres que médicamenteuses) : âge ≥ 45 ans et ménopause depuis plus de 1 an ; post hystérectomie, post ovariectomie ou post ligature des trompes.
• Les femmes en gestation potentielle doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins, abstinence ou contraception barrière associée à un spermicide) tout au long de l'étude et continuer la contraception pendant 12 mois après la fin du traitement.
• Est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'étude dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A une période de sevrage inadéquate avant la première dose du médicament à l'étude définie comme : a reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique ou une thérapie biologique dans les 3 semaines précédant la première dose ; reçu une radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose ; subi des interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines précédant la première dose.
• A reçu un traitement antérieur avec des protéines co-stimulatrices des lymphocytes T ciblant les anticorps/médicaments (points de contrôle immunitaires), y compris, mais sans s'y limiter, PD-1, PD-L1, CTLA-4, le gène d'activation des lymphocytes 3, les vaccins thérapeutiques, etc. .
• N'ont pas récupéré de la toxicité de leur dernier traitement antinéoplasique systémique au grade 1 ou inférieur tel que défini par le National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0 avant la première dose de l'étude. Remarque : Les patients atteints de neuropathie sensorielle ou d'alopécie de grade ≤2 sont éligibles.
• Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'essai (y compris un traitement d'entretien avec un autre agent, une radiothérapie et/ou une résection chirurgicale).
• A des réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux entièrement humains (NCI-CTCAE 5.0 Grade ≥3).
• A reçu un traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours (≤ 14 jours) avant la première dose du médicament à l'étude, tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, l'érythropoïétine, etc.
• Des tumeurs du système nerveux central, des métastases cérébrales ou des métastases méningées sont détectées avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude lorsqu'ils remplissent les conditions suivantes : les métastases cérébrales s'avèrent stables (les patients doivent fournir l'imagerie cérébrale la plus récente avant la première dose, avec une imagerie cérébrale précédente à au moins 4 semaines d'intervalle, à l'investigateur de déterminer si les métastases cérébrales sont stables en comparant les résultats des deux examens) ; tout symptôme neurologique résultant de métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être maintenu à un degré minimal et les symptômes peuvent être cliniquement déterminés comme étant des séquelles de la lésion traitée ; les métastases cérébrales traitées avec des stéroïdes ne doivent pas être traitées avec des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la première dose.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou toute autre forme d'immunosuppression systémique dans les 7 jours (≤ 7 jours) avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : l'association avec des corticostéroïdes pour le traitement des événements indésirables liés au système immunitaire et l'utilisation prophylactique de médicaments contre les allergies anticontras sont autorisées pendant la période d'étude ; les patients nécessitant une corticothérapie substitutive quotidienne, par exemple des doses quotidiennes de 5 à 7,5 milligrammes de prednisone ou des doses équivalentes d'hydrocortisone et de stéroïdes (voies d'inhalation topique, intraoculaire et intranasale uniquement) peuvent être inclus dans cette étude. Remarque : Les patients atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années ou antécédents de maladie auto-immune ou de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques/médicaments immunosuppresseurs, par exemple, hypophysite, colite, hépatite, néphrite, etc. en cas d'insuffisance rénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement immunosuppresseur systémique. Remarque : Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie qui ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles pour l'étude.
• A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou antécédents de pneumonie ayant nécessité des corticostéroïdes oraux ou intraveineux.
• Symptômes d'une infection active nécessitant un traitement systémique intraveineux.
• Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine positif ou anticorps de spirochète de la syphilis positif et résultat positif du test de titre d'anticorps de spirochète de la syphilis (c'est-à-dire, infection active de la syphilis).
• Présence d'hépatite B active, d'hépatite C ou de tuberculose. Les hépatites B et C actives sont définies comme suit : hépatite B active, positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B avec le résultat de dosage de l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B supérieur à la LSN ; hépatite C active, positif pour les anticorps de l'hépatite C avec un résultat de quantification de l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C supérieur à la LSN.
• A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active). Remarque : Les cas suivants sont observés dans les 6 mois précédant la première dose : maladie cardiaque (insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV ou bloc cardiaque tel que défini par la New York Heart Association) ; thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire; infarctus du myocarde; arythmies sévères ou instables ou angine de poitrine ; intervention coronarienne percutanée, syndromes coronariens aigus, pontage coronarien; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie cérébrale.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu une maladie mentale qui interférerait avec le respect des exigences de l'essai.
• A des antécédents de toxicomanie, d'alcoolisme ou d'autres dépendances.
• Incapacité juridique ou limitation légale de capacité.